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Humane Papillomviren (HPV)

Welche Komplikationen treten durch eine persistierende HPV-Infektion am häufigsten auf? Ist die HPV-Impfung geschlechterspezifisch relevant? Und wie sind die Empfehlungen der STIKO zu bewerten? Antworten auf diese und weitere Fragen finden Sie im nachfolgenden Fachbeitrag.

Vorbemerkung

Die folgenden Ausführungen dienen der Information und ersetzen keinesfalls das ärztliche Beratungsgespräch. Hier werden Fakten präsentiert, die Eltern wie auch Ärztinnen und Ärzten in einem Aufklärungsgespräch helfen können. Ärztinnen und Ärzte für individuelle Impfentscheidung e. V. (ÄFI) übernimmt keine Garantie für Vollständigkeit, hat die hier verfügbaren Inhalte jedoch nach bestem Wissen und Gewissen am aktuellen Fach- und Sachstand zusammengetragen. Über die wissenschaftliche Arbeit des Vereins erfahren Sie hier mehr. Der Fachbeitrag wird jährlich aktualisiert. Das dargelegte Wissen entspricht dem Kenntnisstand zum angegebenen Veröffentlichungs- bzw. Aktualisierungsdatum. Weitere Informationen erhalten Sie auch in unserem Podcast.

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Fachbeitrag

  • HPV: Die Erkrankung

    Erreger

    • Humane Papillomviren (HPV) gehören zur Familie der Papillomaviridae und sind unbehüllte, doppelsträngige DNA-Viren.
    • Inzwischen wurden über 200 verschiedene HPV-Typen isoliert (Quinlan, 2021).
    • Der Mensch bildet das einzige natürliche Reservoir für diesen Erreger.
       

    Infektionsmodus

    • Sexuelle Übertragbarkeit (Vaginal-, Oral- und Analverkehr) während der akuten bzw. persistierenden Infektion. HPV ist eine der am häufigsten sexuell übertragbaren Infektionen (Robert Koch-Institut, 2018; Rodríguez-Álvarez et al., 2018).
    • In sehr seltenen Fällen kann es laut RKI auch zu einer Übertragung durch Schmierinfektionen kommen (Robert Koch-Institut, 2018).
    • Humane Papillomviren dringen über Mikroverletzungen der (Schleim-)Haut ein und infizieren die Epithelzellen der Basalzellschicht.
    • Die Inkubationszeit beträgt zwischen zwei Wochen und acht Monaten bis zur Ausbildung von Genitalwarzen, evtl. bis über 30 Jahre für schwere Komplikationen wie Gebärmutterhalskrebs.
       

    Infektionsverlauf

    • Abhängig vom jeweiligen HPV-Typ: Die allermeisten Infektionen treten nach dem ersten Geschlechtsverkehr auf, verlaufen asymptomatisch und klingen nach 12-24 Monaten wieder ab, da nur einige wenige HPV-Typen Komplikationen verursachen (de Sanjosé et al., 2018).
    • Mehr als 40 HPV-Typen infizieren die Epithelschleimhaut des Anogenitaltrakts und andere Schleimhautbereiche (Steben & Duarte-Franco, 2007).
    • Die Hochrisiko-Typen Nr. 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59 können zu einer persistierenden Infektion bzw. zu einer präneoplastischen Läsion (durch Vorstufen von Krebs ausgelöste Störung der Funktion eines Organs oder Körperglieds) führen und die Entstehung von verschiedenen Krebsarten begünstigen (Castle et al., 2018; de Sanjosé et al., 2018).
    • Zu der am häufigsten beobachteten Krebsart nach einer Infektion gehört Gebärmutterhalskrebs, HPV wird aber u. a. auch als Ursache mit Kehlkopf-, Mund-, Lungen- und Anogenitalkrebs in Verbindung gebracht – für die Entstehung von Krebs wird laut verschiedenen Forschern zusätzlich zur Infektion meist noch ein Trigger benötigt (s. u.) (Beutner & Tyring, 1997; Luria & Cardoza-Favarato, 2022).
    • Die durch persistierende Infektionen verursachten Zellveränderungen sind für den Menschen nicht erkennbar, da sie keine Symptome auslösen (Robert Koch-Institut, 2018).
    • Es gibt verschiedene Therapieoptionen für die durch HPV ausgelösten Karzinomarten, diese sind jedoch abhängig vom Schweregrad und der Lokalisation. Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehören einzeln oder kombiniert primäre Bestrahlung, Chemotherapie, chirurgische Behandlung, hypoxische Zellsensibilisatoren, Immunmodulatoren und Hyperthermie (Datta et al., 2019). Die Behandlung von Krebsvorstufen ist wirksamer als die Behandlung von Karzinomen, für Oropharynxkarzinome sind jedoch keine Vorstufen bekannt (Robert Koch-Institut, 2018). 
    • Die American Cancer Society (ACS) gibt die relative 5-Jahres-Überlebenschance bei lokalisierten oropharyngealen Karzinomen mit 59 % an, bei regionalen mit 62 % und bei entfernteren mit 29 %. Gemittelt ergibt dies einen Wert von 52 % (American Cancer Society, 2023b). Für Cervixkarzinome gibt die Gesellschaft Werte von entsprechend 92 %, 59 % und 17 % an, gemittelt 67 % (American Cancer Society, 2023a).
    • In einem systematischen Review hatten Patienten, die durch eine HPV-Infektion an oropharyngealen Karzinomen erkrankt waren im Vergleich zu HPV-negativen Patienten mit oropharyngealen Karzinomen eine bessere Prognose und litten an weniger Nebenwirkungen. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden zuvor genannten Behandlungsarten bei HPV-positiven Fällen, bei HPV-negativen Fällen wurden signifikant schlechtere Ergebnisse durch eine Strahlenbehandlung festgestellt (Wang et al., 2015).
    • In einem 2019 veröffentlichtem systematischen Review mit Meta-Analyse wurden für Fälle von fortgeschrittenen Cervixkarzinomen folgende drei Therapieoptionen als am wirkungsvollsten identifiziert: Chemotherapie + Bestrahlung (CTRT), Hyperthermie mit Bestrahlung/Chemotherapie (HTCTRT) sowie Chemotherpie + Bestrahlung und drei-wöchiger Verabreichung von Cisplatin (CTRT + 3 Wochen CDDP) (Datta et al., 2019). 
    • Unter den Niedrigrisiko-HPV-Typen, die Genitalwarzen (Condylomata acuminata) hervorrufen können, sind die Typen 6 und 11 am stärksten vertreten. Durch die Übertragung während der Geburt können beim Neugeborenen Larynxpapillome (gutartige Tumore) entstehen (Robert Koch-Institut, 2018).
       

    Risikofaktoren

    Risikofaktoren für langfristige Komplikationen durch eine HPV-Infektion sind:

    • Verwendung von oralen Verhütungsmitteln (> 5 Jahre),
    • wechselnde Sexualpartner und Alter des ersten Geschlechtsverkehrs,
    • hohe Parität,
    • Immundefizienz (z. B. ausgelöst durch HIV),
    • Belastung durch Strahlung und UV-Licht,
    • Rauchen,
    • Alkoholkonsum,
    • Übergewicht bzw. Adipositas (bei Männern),
    • sowie soziodemographischen Faktoren (Bildung, Ethnie, Einkommen)

    (Almonte et al., 2008; González et al., 2010; Jung et al., 2013; Tanton et al., 2015; Tran et al., 2015; Kashyap et al., 2019; Urbute et al., 2020; Singini et al., 2021; Luria & Cardoza-Favarato, 2022).
     

    Prävention

    Neben der Impfung sind Maßnahmen bekannt, die vor Expositionen mit HPV, persistierenden Infektionen oder der Entstehung von HPV-bedingten Krebsformen schützen können:

    • Früherkennungsprogramme (s. auch unter: Besonderheiten)
    • Nutzung von Kondomen
    • Ernährungsstatus: bestimmte Lebensmittelgruppen (wie Gemüse, Früchte) sowie Antioxidantien wie Vitamin A, C, D, E und Carotenoide
    • Verminderung von psychischem bzw. psychosozialem Stress (Stresshormone können latente Tumorviren reaktivieren)

    (Lugović-Mihić et al., 2021; Quinlan, 2021; Hajiesmaeil et al., 2022; Jiang et al., 2022; Zheng et al., 2022).

    • Insbesondere Früherkennungsprogrammen kommt dabei eine herausragende Rolle zu: Der wichtigste Vorteil ist, dass Krebsvorstufen rechtzeitig entdeckt und behandelt werden können – so sind belastende Behandlungen (Operationen, Bestrahlung, Chemotherapie) vermeidbar. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat berechnet, dass sowohl bei den nicht-geimpften als auch bei den geimpften Frauen mit Früherkennung <1/1.000 an Gebärmutterhalskrebs erkranken und versterben. Dies entspricht einer Risikoreduktion in allen Gruppen von weit über 99 % durch Screenings (s. Tabelle 1). Die Impfung allein ist demgegenüber mit einer Verringerung von jeweils zwei Drittel der Erkrankungsfälle und Todesfälle bei Frauen wesentlich weniger effektiv. Einziger Nachteil durch Screenings sind laut IQWiG Überbehandlungen, also bspw. durchgeführte Operationen am Gebärmutterhals (Konisationen), die gar nicht nötig gewesen wären, weil die Vorstufen sich möglicherweise von allein zurückgebildet hätten bzw. gutartig gewesen wären (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, 2018, 2021).

    Nicht gegen HPV geimpft: Wie viele von 1000 Frauen …

    Ohne Früherkennung

    Mit Früherkennung

    … erkranken an Gebärmutterhalskrebs?

    30

    Weniger als 1

    … sterben an Gebärmutterhalskrebs?

    12

    Weniger als 1

    Gegen HPV geimpft: Wie viele von 1000 Frauen …

    Ohne Früherkennung

    Mit Früherkennung

    … erkranken an Gebärmutterhalskrebs?

    10

    Weniger als 1

    … sterben an Gebärmutterhalskrebs?

    4

    Weniger als 1

    Tabelle 1: Inzidenz geimpfter und nicht geimpfter Frauen jeweils mit und ohne Früherkennung (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, 2021).

    • Ein neues systematisches Review kommt außerdem zu dem Ergebnis, dass Selbst-HPV-Tests und Erinnerungsmaßnahmen sich als kosteneffektiv herausstellen, um die Inanspruchnahme von Screening-Angeboten zu erhöhen. Einige Forschungsergebnisse konnten dies auch für die Verbesserung der Zugangsbedingungen bestätigen, jedoch ist hier weitere Forschung notwendig (Sun et al., 2023).

    Die anderen aufgelisteten protektiven Faktoren müssen demgegenüber als limitiert betrachtet werden:

    • Die Übertragung ist trotz Nutzung von Kondomen möglich, da einige HPV-Typen auf der Haut im Genital- und Analbereich vorkommen, auch wenn das RKI hier nicht weiter quantifiziert (Robert Koch-Institut, 2018). In einem systematischen Review (Lam et al., 2014) von Längsschnittstudien wurde festgestellt, dass vier von acht Studien eine statistisch signifikante Schutzwirkung von Kondomen bei der Prävention von HPV-Infektionen und Gebärmutterhalsneoplasien (krebsartige Neubildungen) aufwiesen. In den anderen begutachteten Studien wurde ebenfalls eine Schutzwirkung festgestellt, diese war jedoch nicht statistisch signifikant. Insgesamt folgern die Autoren, dass Kondome bei konsistenter Nutzung eine „relativ gute Schutzwirkung aufweisen“, die selbst noch in Längsschnittstudien unterschätzt werde, da Faktoren wie falsche Anwendung und Infektionswege, die das Kondom nicht abdeckt, nicht berücksichtigt wurden. In einer Meta-Analyse von Manhart & Koutsky (2002) wird noch einmal deutlich, wie unterschiedlich der Effekt ausfallen kann: Zwei Studien zeigten eine deutliche Risikoreduzierung von 70 %, vier Studien eine leichte Reduzierung von 20 bis 40 % und zwei Studien entweder keine oder eine sehr leichte Reduzierung. Damit dürfte der Effekt deutlich niedriger liegen als bei HIV mit einer Risikoreduzierung von ca. 87 % (95 % CI, 60–95 %) (Manhart & Koutsky, 2002).
    • Beim Ernährungsstatus müssen die zugrundeliegenden biologischen Mechanismen weiter erforscht werden, bevor endgültige Aussagen getroffen werden können. Bisherige epidemiologische Studien sind sehr limitiert, u. a. weil hauptsächlich Selbstauskünfte als ernährungswissenschaftliches Messinstrument genutzt und keine Serumspiegel kontrolliert wurden. Hier sind weitere Längsschnittstudien notwendig. Der Einfluss von Ernährung (beispielsweise der mediterranen Diät) auf die Karzinogenese ist demgegenüber inzwischen durch verschiedene systematische Reviews und Meta-Analysen gut belegt (Grosso et al., 2017; Farvid et al., 2021; Kazemi et al., 2021; Morze et al., 2021; Ubago-Guisado et al., 2021).
    • Die Auswirkungen von psychosozialem Stress auf die Manifestation einer HPV-Infektion sowie der Karzinogenese sind vielzählig und abhängig von der genetischen Ausstattung, bisherigen Erfahrungen und Verhaltensweisen. Studienergebnisse sind teils widersprüchlich, jedoch konnte mehrfach festgestellt werden, dass eine höhere Anzahl an Stressoren, das Fehlen sozialer Unterstützung sowie von Bewältigungsmechanismen das Fortschreiten der Erkrankung durch Fehlregulation des Nervensystems und Störung des Immunsystems begünstigt. Die Grundlagenforschung hat hier in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht (s. Pathophysiologie), nun müssen weitere epidemiologische Studien konzipiert werden, die gleichsam physische und psychosoziale Veränderungen messen (Lugović-Mihić et al., 2021).

    Abbildung 1: Faktoren, die an der Entstehung und dem Verlauf von HPV-Manifestationen beteiligt sind (basierend auf aktuellen Literaturdaten; in Ahnlehnung an Lugović-Mihić et al., 2021).
     

    Pathogenese

    • Die infizierten Epithelzellen (bspw. Schleimhautzellen des Gebärmutterhalses oder Hautzellen des Penis) werden durch Einlagerung des genetischen Viruscodes in den Kern der Wirtszelle auf mehrere virusspezifische Mechanismen umkodiert, um Virionennachkommen von HPV zu produzieren (Hebner & Laimins, 2006)
    • Zwei dadurch entstehende, dem Virus angehörende Proteine (E6 und E7) sind dabei hauptverantwortlich für die induzierte Onkogenese (Krebsentwicklung) durch Hemmung der Tumorsuppressoren p53 und pRB (zwei Proteine, die die Tumorentstehung sonst verhindern helfen). Die Funktion anderer viraler Proteine (z. B. E1 und E2) ist noch nicht vollständig geklärt (Hebner & Laimins, 2006; de Sanjosé et al., 2018).
    • Es wird inzwischen vermutet, dass die viralen Proteine E1 und E2 die virale DNA-Replikation (Virus-Erbgut-Vermehrung) initiieren, während die E5-, E6- und E7-Proteine die Immunreaktion des Wirts unterdrücken, um die Infektion langfristig aufrechtzuerhalten (Della Fera et al., 2021).
    • Letztlich greifen onkogene (krebserregende) HPV-Typen zu stark in den Prozess des Zellwachstums und der Differenzierung (Spezialisierung der Zellen) ein und ermöglichen so eine ungehemmte Vermehrung der Zellen (Proliferation), wodurch ein höheres Risiko für maligne (bösartige) Veränderungen wie Tumore besteht. Da der Großteil der Menschen jedoch keine Tumore oder einen bösartigen Krebs nach einer Infektion ausbildet, liegt die Vermutung nahe, dass die Infektion alleine nicht ausreicht. Es sind wahrscheinlich Kofaktoren (zusätzliche Risiken) wie Rauchen notwendig, um die Karzinogenese (Krebsentwicklung) weiter zu triggern (Beutner & Tyring, 1997).
    • Bei der Rückbildung von Warzen und Läsionen scheinen Zytokine (Zellbotenstoffe), die von Keratinozyten (Bindegewebszellen) oder Zellen des Immunsystems produziert werden, für die wirksame Immunantwort eine wichtige Rolle zu spielen (Sanclemente & Gill, 2002).


    Epidemiologie

    • In Deutschland gibt es keine Meldepflicht für HPV-Infektionen, nur einzelne Studien, die die Inzidenz untersucht haben (Robert Koch-Institut, 2022).
    • Sowohl Frauen als auch Männer sind von einer Infektion betroffen – fast 80 % der Weltbevölkerung sind im Alter von 50 Jahren mit HPV infiziert (Hathaway, 2012).
    • Epidemiologische Daten des US National Health and Nutrition Examination Survey zeigen, dass die Prävalenz bei Frauen in der Altersgruppe 20-24 Jahren am höchsten ist (44,8 %) (Steben & Duarte-Franco, 2007). Das RKI listet eine Studie aus den Jahren 2010/2011 auf, in der 35 % der Frauen zwischen 20 und 25 Jahren mit onkogenen (Hochrisiko-)Typen infiziert waren, davon 20 % mit Typ 16. Die meisten (nicht-persistierenden) HPV-Infektionen lassen sich jedoch nach ein bis zwei Jahren mit dem HPV-DNA-Test nicht mehr nachweisen (Schiffman & Castle, 2003).
    • Mit dem Alter nimmt die HPV-Prävalenz ab, sehr wahrscheinlich aufgrund einer typspezifischen erworbenen Immunität. Dies muss jedoch nicht für alle HPV-Typen gelten. Außerdem wurde ein protektiver Effekt bei Frauen mit HPV-Typ 16 und Typ-18, nicht aber bei Männern beobachtet (Schiffman & Castle, 2003; Beachler et al., 2016).
    • Bislang (1980-2021) gibt es keine Daten zur Prävalenz von HPV bei Schwangeren (Ardekani et al., 2023).
    • Die Gesamtprävalenz von HPV variiert zwar je nach geographischer Lage sehr stark, ist jedoch insgesamt höher in weniger entwickelten Ländern (Ardekani et al., 2023).

    Zu den HPV bedingten Krebsfällen...

    ...bei Frauen:

    • HPV-Infektionen verursachen laut dem amerikanischen National Cancer Institute (NIH) etwa 5 % aller Krebsinfektionen weltweit (basierend auf der Annahme, dass 100 % der Gebärmutterhalskrebsfälle auf HPV zurückzuführen sind) (de Sanjosé et al., 2018). Im Jahr 2018 gab es in Deutschland laut RKI knapp 500.000 Neuerkrankungen an Krebs. Übertragen auf die Daten des RKI wäre somit bei 25.000 Krebsfällen HPV die Ursache. Das Robert Koch-Institut schätzt demgegenüber die Anzahl an Krebsneuerkrankungen durch persistierende Infektionen (nicht nur HPV) auf insgesamt etwa 4 % (Robert Koch-Institut, 2021).
    • Frauen haben das höchste Risiko für eine Krebsneuerkrankung nach einer Infektion am Gebärmutterhals. Gleichzeitig ist Gebärmutterhalskrebs auch die häufigste Todesursache nach einer Infektion (Palefsky, 2010). Laut RKI gehen 1,9 % der Krebsneuerkrankungen bei Frauen auf Gebärmutterhalskrebs zurück. Von insgesamt 232.700 Krebsneuerkrankungen bei Frauen im Jahr 2018 sind etwa 4.320 Fälle Gebärmutterhalskrebs zuzuordnen (Robert Koch-Institut, 2021).
    • In 90-100 % der Gebärmutterhalskrebsfälle wird HPV als Ursache diagnostiziert (Kombe Kombe et al., 2020). HPV-Typ 16 macht etwa 50 % der Gebärmutterhalskrebsfälle aus, gefolgt von Typ 18 mit 20 % (Bosch et al., 2002; Burger et al., 1996). Durch zunehmende Mehrfachinfektionen wird jedoch die Schätzung des Anteils der Gebärmutterhalskrebs-Fälle, die auf die verschiedenen Typen zurückzuführen ist, erschwert (Li et al., 2011).
    • Bei solchen Annahmen wird nicht berücksichtigt, dass auch andere Viren wie das humane Herpesvirus (HHV) zur Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs beitragen und die Inzidenz erhöhen können (Zhang et al., 2023).
    • Trotz Einführung der HPV Impfung in den USA im Jahr 2006 kommt eine im British Medical Journal (BMJ) veröffentlichte Studie mit Daten des offiziellen United States Cancer Statistics (USCS) Programms von 2001 bis 2018 zu dem Ergebnis eines jährlichen Anstiegs der Gebärmutterhalskrebsfälle im Fernstadium (Verbreitung auch in anderen Körperregionen) um 1,3 %. Der größte Anstieg wurde bei Frauen mit Adenokarzinom des Gebärmutterhalses mit 2,9 % festgestellt (Francoeur et al., 2022).

    ...bei Männern:

    • Die HIM-Studie, die bisher einzige multizentrische, prospektive und internationale (USA, Mexiko, Brasilien) Studie zum natürlichen Verlauf von HPV bei Männern hat gezeigt, dass Männer ihr Leben lang und unabhängig vom Geschlechtsverkehr anfällig für eine HPV-Infektion bleiben (Pamnani et al., 2016).
    • Das Krebsrisiko durch persistierende HPV-Infektionen ist bei Männern nicht generell geringer als bei Frauen, aber breiter gefächert: Vor allem Penis- sowie Mundhöhlenkrebs sind bei Männern zu nennen, Analkrebs kommt bei Frauen häufiger vor. Die Inzidenz dieser Krebsformen nimmt in der generellen Bevölkerung zu, insbesondere bei Menschen mit Immunsuppression (z. B. durch HIV) (Palefsky, 2010; Sasidharanpillai et al., 2021).


    Besonderheiten

    • Nur in Ausnahmefällen werden HPV-Tests mit Genotypbestimmung durchgeführt – vor der Impfung wird ein Test auch deshalb nicht empfohlen, weil nur selten eine Infektion mit allen in der Impfung enthaltenen Typen vorliegt.
    • Da auch persistierende Infektionen asymptomatisch verlaufen, werden Früherkennungsprogramme angeboten. Bisher gibt es in Deutschland nur Früherkennungsprogramme für Gebärmutterhalskrebs (Zervixcarcinom-Screening), nicht aber für andere Tumorlokalisationen wie Vulva, Vagina, Penis oder Anus (Robert Koch-Institut, 2018).
  • HPV: Die Impfung

    Die Impfstoffe

    • Derzeit sind in Deutschland drei Totimpfstoffe zugelassen: Gardasil® (quadrivalent), Gardasil-9® (nonavalent) als Nachfolger von Gardasil® (quadrivalent) sowie Cervarix® (bivalent) (STIKO, 2015; Robert Koch-Institut, 2018; Paul-Ehrlich-Institut, 2023).
    • Gardasil® enthält Antigene zum Schutz vor den HPV-Typen 6, 11, 16, 18, Gardasil-9® vor den Typen 6, 11, 16 & 18, 31, 33, 45, 52 und 58, Cervarix® vor den Typen 16 & 18 (Robert Koch-Institut, 2018).
    • In anderen Ländern sind weitere HPV-Impfstoffe zugelassen: Cecolin® & Walrinvax® (bivalent) & Cervavax®(quadrivalent) (World Health Organization, 2022).
    • Bis 2018 wurden laut RKI weltweit 270 Millionen Impfungen verabreicht. Im aktualisierten Positionspapier von Dezember 2022 führt die WHO seit der ersten Zulassung in den USA im Jahr 2006 eine weltweite Verteilung von 500 Millionen HPV-Impfstoffdosen an (Robert Koch-Institut, 2019; World Health Organization, 2022).

    Impfstoffname

    Valenz

    Verabreichung

    Inhaltsstoffe

    Cervarix®

    Bivalenter HPV-Impfstoff (Typen 16, 18)

    Mono

    Eine Dosis (0,5 ml) enthält: L1-Protein vom humanen Papillomvirus-Typ 16 & 18 (jeweils 20µg, hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung eines Baculovirus-Expressionssystems) jeweils adjuvantiert mit AS04 (enthält 50µg 3-O-Desacyl-4’-monophosphoryl-Lipid A (MPL) und adsorbiert an wasserhaltiges Aluminiumhydroxid Al(OH)3 (0,5 mg Al3+); sonstige Bestandteile: Natriumchlorid (NaCl), Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat (NaH2PO4 · 2 H2O), Wasser für Injektionszwecke

    Gardasil®

    Quadrivalenter HPV-Impfstoff (Typen 6, 11, 16, 18)

    Mono

    Eine Dosis (0,5 ml) enthält: L1-Protein vom humanen Papillomvirus-Typ 6 (20µg), 11 (40µg), 16 (40µg), 18 (20µg) (hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von Hefezellen) jeweils adsorbiert an amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat-Adjuvans (0,225 mg Al); sonstige Bestandteile: Natriumchlorid, Histidin, Polysorbat 80, Natriumtetraborat x 10 H2O, Wasser für Injektionszwecke

    Gardasil-9®

    Nonavalenter HPV-Impfstoff (Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58)

    Mono

    Eine Dosis (0,5 ml) enthält: L1-Protein vom humanen Papillomvirus-Typ 6 (30µg), 11 (40µg), 16 (60µg), 18 (40µg), 31 (20µg), 33 (20µg), 45 (20µg), 52 (20µg), 58 (20µg) (hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von Hefezellen) jeweils adsorbiert an amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat-Adjuvans (0,5 mg Al); sonstige Bestandteile: Natriumchlorid, Histidin, Polysorbat 80, Natriumtetraborat x 10 H2O, Wasser für Injektionszwecke

    Tabelle 2: Zugelassene HPV-Impfstoffe und deren Inhaltsstoffe (European Medicines Agency, 2022, 2023a, 2023b).
     

    Effektivität und Impfstrategie

    • Ein wirksamer Impfschutz kann nur erreicht werden, wenn es noch zu keiner (persistierenden) Infektion mit einem in den Impfstoffen enthaltenen HPV-Typen gekommen ist – die Impfstoffe nutzen rein präventiv zum Schutz vor Krebsvorstufen (Robert Koch-Institut, 2019; Smalley Rumfield et al., 2020; Wang et al., 2020).
    • Von daher empfehlen behördliche Kommissionen (bspw. die STIKO im Einklang mit amerikanischen Instituten wie dem NIH und dem Advisory Committee on Immunization Practices der CDC) sogar noch nach einer Infektion mit einem nicht impfpräventablen HPV-Typus eine HPV-Impfung, „weil der Impfstoff sie möglicherweise vor Hochrisiko-HPV-Typen schützt, die sie noch nicht erworben haben“ (National Cancer Institute, 2021). Betroffene sollen auch darauf hingewiesen werden, dass die Impfung nicht bei der akuten Infektion hilft.
    • In einem Review der WHO von 2007, bei dem Daten zur HPV-Impfung von Frauen, die bisher keine Infektion durchgemacht haben, ausgewertet wurden, wird der Schutz durch Gardasil® (quadrivalent) und Cervavax® gegenüber einer persistierenden Infektion (und den daraus resultierenden Folgen) auf über 90 % beziffert (Cutts et al., 2007). Neuere Studien (auch Real-World-Daten) bestätigen diesen Wert, unter anderem auch für Gardasil-9® (Bosch et al., 2016; Wang et al., 2020; Man et al., 2022).
    • Die Wirksamkeit variiert jedoch auch je nach geographischer Lage aufgrund der unterschiedlichen HPV-Typ-spezifischen Prävalenz: In Asien beträgt der Schutz von Gardasil-9® etwa 87,7 %, in Afrika 91,7 %, in Nordamerika 92 %, in Europa 90,9 %, in Lateinamerika und der Karibik 89,5 % und in Australien 86,5 % (Zhai & Tumban, 2016).
    • Allerdings werden epidemiologische Beobachtungsstudien zur Wirksamkeit der HPV-Impfungen gegen Krebsvorstufen von einem systematischen Review und Meta-Analyse (höchste Evidenzstufe) als „mit zahlreichen Verzerrungen behaftet“ bewertet (Markowitz et al., 2022).
    • Weitere systematische Reviews konstatieren, dass der Nutzen der HPV-Impfstoffe bei Männern (im Gegensatz zum Nutzen bei Frauen) noch nicht ausreichend erforscht ist und weitere RCTs notwendig sind (Wang et al., 2022; Rosado et al., 2023).

    Der allergrößte Teil der Literatur zur HPV-Impfung bezieht sich auf die Verringerung von Krebsvorstufen. Mittlerweile liefern jedoch nicht mehr nur Modellierungsstudien Hinweise darauf, dass die HPV-Impfung die Inzidenz von Zervixkarzinomen direkt verringert (Osmani & Klug, 2021).

    • Eine schwedische Registerstudie untersuchte Daten von 1,67 Mio. Mädchen und Frauen im Alter von 10 bis 30 Jahren von 2006 bis 2017. Gebärmutterhalskrebs wurde bei 19 Frauen diagnostiziert, die den quadrivalenten Impfstoff erhalten hatten, und bei 538 Frauen, die den Impfstoff nicht erhalten hatten. Die kumulative Inzidenz entsprach 47 pro 100.000 Personen für die geimpfte Gruppe und 94 pro 100.000 Personen für die nicht geimpfte Gruppe (da in der nicht geimpften Gruppe mehr als doppelt so viele Personen eingeschlossen wurden). Nach Adjustierung für Kovarianten lag das Inzidenzratenverhältnis bei 0,12 für Frauen, die vor einem Alter von 17 Jahren geimpft wurden, und bei 0,47 bei Frauen, die nach einem Alter von 17 Jahren geimpft wurden. Die relative Risikoverringerung für Frauen, die sich vor dem Alter von 17 Jahren haben impfen lassen, wurde mit 88 % (66-100 % bei einem Konfidenzintervall von 95 %) angegeben (Lei et al., 2020).
    • Eine englische Beobachtungsstudie versuchte die Effekte der HPV-Impfung auf die Inzidenz an Gebärmutterhalskrebsfällen und CIN3-Fällen bei Frauen im Alter von 20 bis unter 30 Jahren seit Start der englischen Impfempfehlung 2008 bis 2019 zu evaluieren. Dafür wurden Daten eines bevölkerungsbasierten Krebsregisters ausgewertet. Die Ergebnisse deuten in Einklang mit anderen Studien darauf hin, dass je früher die Impfung erfolgte, desto höher auch die relative Verringerung der Gebärmutterhalskrebsraten war, verglichen mit der ungeimpften Referenzkohorte: 87 % für Kinder im Alter von 12 bis 13 Jahren, 62 % im Alter von 14 bis 16 Jahren und 34 % im Alter von 16 bis 18 Jahren (Falcaro et al., 2021).
    • Eine neue, medial zu Beginn 2024 häufig zitierte schottische bevölkerungsbasierte Beobachtungsstudie verknüpfte Screenings-, Immunisierungs- und Krebsregisterdaten, um den Einfluss des Alters, die Anzahl der Impfdosen und sozioökomische Faktoren (Deprivationsindex) auf die Gebärmutterhalskrebsinzidenz zu untersuchen. Hierzu wurden Frauen, die zwischen dem 1. Januar 1988 und dem 5. Juni 1996 geboren wurden, in die Analyse einbezogen. Bei Frauen, die im Alter von 12 bis 13 Jahren geimpft worden waren, konnte kein einziger Fall an Gebärmutterhalskrebs festgestellt werden. Bei Frauen, die zwischen 14 und 22 Jahren geimpft worden waren, wurde eine signifikante Verringerung der Inzidenz im Vergleich zu ungeimpften Frauen festgestellt (3,2 vs. 8,4 pro 100.000 Einwohner). Die Ergebnisse lassen zudem darauf schließen, dass bereits eine Dosis des Impfstoffes im Alter von 12 bis 13 Jahren sehr effektiv ist und dass der sozioökonomische Status bzw. der Grad der Benachteiligung einen hohen Einfluss auf die Zervixkarzinominzidenz hat (Palmer et al., 2024).

    Bei all diesen Ergebnissen muss jedoch beachtet werden, dass …

    • … Gebärmutterhalskrebsfälle in den aufgeführten Studien allgemein sehr selten waren, sodass bestimmte Zusammenhänge (wie z. B. zwischen der Anzahl Impfdosen und dem Risiko für Gebärmutterhalskrebs) gar nicht erst berechnet werden konnten (Lei et al., 2020, Falcaro et al., 2021).
    • … alle Studien Frauen nur bis zu ihrem 30. Lebensjahr untersucht haben. Dadurch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Erkrankung lediglich in ein höheres Lebensalter verschoben wird, wenn z. B. die Immunität nachlässt oder andere HPV-Typen, über deren onkogenes Potential noch nicht so viel bekannt ist und die nicht von den Impfungen abgedeckt werden, dominanter werden. Auch deshalb fordern Forscher eine kontinuierliche Überwachung der HPV-Typen über einen längeren Zeitraum und Maßnahmen, um mehr Frauen zu vorsorglichen Screening-Maßnahmen zu bewegen (Palmer et al., 2024).
    • … ein healthy volunteer bias nicht ausgeschlossen werden kann: Geimpfte Frauen könnten generell eine verbesserte Risikowahrnehmung und ein vermehrtes Gesundheitsverhalten im Vergleich zu ungeimpften Frauen aufweisen (z. B. Raucherstatus, sexuelle Aktivität und Verhütung, Fettleibigkeit). Es ist gemeinhin anerkannt, dass diese Faktoren auch mit der Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs in Verbindung stehen (Lei et al., 2020).
    • … nur etwa 18-23 % (≈ 1/5) der englischen, schottischen und schwedischen Jugendlichen mit 15 Jahren sexuelle Kontakte gehabt haben (World Health Organization, 2020). Insofern sind die Ergebnisse, die eine sehr viel höhere Impfeffektivität durch eine Impfung von 12- bis 13- Jährigen im Vergleich zu 14- bis 16- Jährigen annehmen, nur vorsichtig interpretierbar.
    • … bei allen Untersuchungen eine relative Risikoverringerung (RRR) berechnet wurde. Die RRR vergleicht lediglich zwei absolute Risiken und bildet daraus ein Verhältnis – es wird hierbei nicht berechnet, mit welcher generellen Wahrscheinlichkeit ein bestimmtes Ereignis bei einem Menschen in einer bestimmten Zeit eintritt. Dies wird durch die absolute Risikoreduktion (ARR) bestimmt. Das absolute Erkrankungs- und Sterberisiko innerhalb der nächsten zehn Jahre wird durch das Zentrum für Krebsregisterdaten des RKI in allen Altersgruppen sehr niedrig angegeben.

    Abbildung 2: Erkrankungs- und Sterberisiko in Deutschland nach Alter, ICD-10 C53, Datenbasis 2019 (Zentrum für Krebsregisterdaten, 2023).

    Weitere Limitationen der Impfstrategie

    • In der Fachwelt herrschte lange Zeit keine Einigkeit darüber, ob es durch die HPV-Impfstoffe zum Replacement-Phänomen oder zu einer Kreuzimmunität kommt (Covert et al., 2019; Gray et al., 2019, 2020; Man et al., 2021; Hampson, 2022). Für Ersteres gibt es mittlerweile gute Anhaltspunkte: In einer neueren Studie mit Real-World-Daten aus Finnland konnte gezeigt werden, dass 4 und 8 Jahre nach Start der Impfkampagne in den Gemeinden, in denen Männer und Frauen bivalent gegen HPV geimpft worden waren, ein starker Rückgang der Serotypen 16 und 18 erreicht wurde, aber auch eine höhere Diversität an HPV-Serotypen gemessen werden konnte. In Gemeinden, in denen nur Frauen oder niemand geimpft wurde, gab es schwächere oder keine typenspezifischen Herdeneffekte, sodass das Replacement hier nicht nachgewiesen werden konnte. Die Autoren folgern, dass diese „Nischenbesetzung“ auch eine Auswirkung auf die Früherkennungsprogramme haben könnte (Pimenoff et al., 2023). Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums halten es überdies für möglich, dass die Serotypen 16 und 18 künftig durch andere Hochrisikotypen ersetzt werden (Deutsches Ärzteblatt, 2023). Damit ist der Replacement-Effekt der HPV-Impfung kaum noch zu bezweifeln. Offen bleibt, inwiefern dies den Schutz vor verschiedenen Krebsarten beeinträchtigt.
       

    Langzeiteffekte

    Bisher ist die Studienlage bei der Beurteilung des langfristigen Schutzes der HPV-Impfung durch die induzierten Antikörper sehr begrenzt.

    • Die längste Dauer der präventiven Wirkung von Gardasil-9® konnte in der Costa-Rica-Studie mit 11 Jahren nachgewiesen werden, in der FUTURE-II-Studie mit einer Dauer von 14 Jahren und in der V503-002 skandinavischen Studie mit 8 Jahren. Da die sexuell aktivste Phase in den 20- und 30-er Jahren liegt, ist die Nachbeobachtung zur Beurteilung der Impfeffektivität bis in diesen Zeitraum unerlässlich (Hoes et al., 2022; Kurosawa et al., 2022).
       

    Nebenwirkungen und mögliche schwerwiegende Folgen

    • Generell werden die zugelassenen HPV-Impfungen von den Herstellern und behördlichen Institutionen als sicher eingestuft und daher zur medizinischen Verwendung zugelassen (STIKO, 2015; Robert Koch-Institut, 2018; National Cancer Institute, 2021; Krebsinformationsdienst, 2022).

    Hinweis: Um die Tabelle vollständig anzuzeigen, scrollen Sie bitte mit Maus oder Touchpad nach rechts und links.

    Impfstoff

    Alter / Geschlecht

    Sehr häufig (> 1/10)

    Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

    Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

    Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

    Sehr selten (< 1/10.000)

    Unbekannt / weitere mögliche Nebenwirkungen / Post-Marketing-Surveillance

    Cervarix®

    Frauen im Alter von 10-72 Jahre

    Kopfschmerzen, Myalgie, Schmerzen / Rötung / Schwellung an der Injektionsstelle, Müdigkeit

    Gastrointestinale Beschwerden (einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen), Juckreiz/Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Arthralgie, Fieber (≥ 38 °C)

    Infektion der oberen Atemwege, Schwindel, Verhärtung an der Injektionsstelle, lokale Parästhesie

     

     

    Lymphadenopathie, anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem, Synkopen oder vasovagale Reaktionen auf die Injektion, manchmal begleitet von tonisch- klonischen Bewegungen

    Gardasil®

    -

    Kopfschmerzen, Erythem / Schmerzen / Schwellungen an der Injektionsstelle

    Übelkeit, Schmerzen in der Extremität, Fieber, Hämatom / Pruritus an der Injektionsstelle

    Arthritis/Arthropathie

    Urtikaria

    Bronchospasmus

    Zellulitis an der Injektionsstelle, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Lymphadenopathie, anaphylaktische & anaphylaktoide Reaktionen, akute disseminierte Enzephalomyelitis, Schwindel, Guillain-Barré-Syndrom, Synkopen, manchmal begleitet von tonisch- klonischen Bewegungen, Erbrechen, Arthralgien, Myalgien, Abgeschlagenheit, Schüttelfrost, Müdigkeit, Unwohlsein

    Gardasil-9®

    16 bis 26 Jahre bzw. 9 bis 15 Jahre

    Kopfschmerzen, Schmerzen / Schwellung / Erythem an der Injektionsstelle

    Schwindel, Übelkeit, Fieber, Abgeschlagenheit, Pruritus / Einblutung an der Injektionsstelle

    Lymphadenopathie, Synkope (manchmal begleitet von tonisch- klonischen Bewegungen), Erbrechen, Urtikaria, Arthralgie, Myalgie, Asthenie, Schüttelfrost, Unwohlsein

    Überempfindlichkeit

     

    Anaphylaktische Reaktionen, Zellulitis an der Injektionsstelle, idiopathische thrombozytopenische Purpura, anaphylaktoide Reaktionen, Bronchospasmus, akute disseminierte Enzephalomyelitis, Guillain-Barré-Syndrom

    Tabelle 3: Nebenwirkungen der zugelassenen HPV-Impfstoffe (European Medicines Agency, 2022, 2023a, 2023b).

    Darüber hinaus gibt es auch schwerere Komplikationen, deren Häufigkeit selten, aber noch nicht abschließend geklärt ist und zu deren Ätiologie noch mehr geforscht werden muss. Hierfür wäre in Deutschland ein Impfregister vorteilhaft, wie es in skandinavischen Ländern (Schweden, Dänemark) angewendet wird, erklärt Katharina Paul, Forscherin vom Institut für Soziologie der Universität Wien (Deutschlandfunk, 2021). So lange müssen sich deutsche Forscher auf die reliablen Daten aus dem Ausland stützen:

    POTS & CRPS:

    • Am 5. November 2015 hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) darüber informiert, dass eine erneute Überprüfung der HPV-Impfstoffe hinsichtlich des Auftretens der beiden Syndrome komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS) und posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom (POTS) vorgenommen wurde. Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) kam zu dem Ergebnis, dass kein ursächlicher Zusammenhang zwischen den HPV-Impfstoffen und CRPS / POTS bestand (Paul-Ehrlich-Institut, 2015).
    • Jedoch zeigt ein vertrauliches Dokument, dass große Uneinigkeit unter den Experten hinsichtlich der Bewertung bestand. Die EMA stützte sich bei der Bewertung auf die Daten, die „von den Arzneimittelherstellern zur Verfügung gestellt wurden, obwohl nachgewiesen wurde, dass die Unternehmen mögliche neurologische Schäden zu niedrig angegeben hatten.“ Die Frage nach der Häufigkeit von neurologischen Schäden nach der HPV-Impfung bleibt somit weiterhin ungewiss (Gøtzsche & Jørgensen, 2022). Ein Literaturreview der American Autonomic Society kommt jedenfalls zu dem Ergebnis, dass kein kausaler Zusammenhang zwischen HPV-Impfungen und CRPS hergestellt, eine Korrelation aber auch nicht ausgeschlossen werden kann (Barboi et al., 2020).

    Ovarialinsuffizienz:

    • Im Bereich der öffentlichen Gesundheit wird aufgrund von Fallberichten immer wieder über einen Zusammenhang zwischen HPV-Impfungen und primärer Ovarialinsuffizienz (POF) diskutiert. In einer dänischen Kohortenstudie mit 996.300 Mädchen und Frauen konnte kein Zusammenhang gefunden werden. Aufgrund der Seltenheit des Ereignisses konnte eine klinisch relevante Zunahme jedoch auch nicht ausgeschlossen werden (Hviid & Myrup Thiesson, 2021).
    • Eine Studie aus dem Jahr 2022 mit Daten des amerikanischen Spontanmeldesystems Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) kommt zu dem Ergebnis, dass es sich hierbei um ein potentielles Sicherheitssignal handelt, welches nur teilweise auf den notoriety bias (bandwagon-effect, Mitläufereffekt) zurückgeführt werden kann.
    • Die biologische Plausibilität ist über die Toxizität oder Autoimmunmechanismen gegeben: Sowohl aluminiumhaltige als auch nicht-aluminiumhaltige HPV-Impfungen enthalten Polysorbat 80, ein Adjuvans, das in Rattenstudien zu ähnlichen Schädigungen an Eierstöcken geführt hat. Da andere Impfstoffe (Rotavirus, Pneumokokken und Meningokokken, Diphtherie, Tetanus, Keuchhusten, Influenza, Hepatitis A und B sowie Poliomyelitis) ebenfalls Polysorbat 80 enthalten, ist jedoch auch ein anderer Mechanismus denkbar. Hier ist unbedingt weitere Forschung notwendig, um einen Zusammenhang dieses (wenn auch seltenen) Ereignisses ausschließen zu können (Tatang et al., 2022).

    Synkope:

    • Dass das Gehirn kurzzeitig nicht mehr mit Sauerstoff versorgt wird und es somit zu Bewusstlosigkeit kommt, tritt häufiger nach der HPV-Impfung als nach allen anderen zugelassenen Impfungen auf (Rodríguez-Galán et al., 2014; Chandler et al., 2017). Die Melderate für schwerwiegende Nebenwirkungen der HPV-Impfstoffe in Australien (passives Meldesystem) lag 2005 bei 13.2 pro 100.000 Einwohner. Davon entfielen etwa 5 % auf Synkopen (Dey et al., 2016). Eine retrospektive Fallstudienserie in Australien von 2007-2009 kam demgegenüber auf einen Wert von 7.8 pro 100.000 Einwohner (Crawford et al., 2011). Bei 12-13-jährigen Jungen und Mädchen scheint sich mit 29.6 pro 100.000 Dosen nochmal eine höhere Frequenz an Synkopen als in der Allgemeinbevölkerung zu finden (Phillips et al., 2020).

    Weitere mögliche Komplikationen:

    • Es tauchen immer wieder Einzelfallberichte über Komplikationen nach einer HPV-Impfung auf, beispielsweise über chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Inflammatory bowel disease, IBD), z. B. Colitis ulcerosa, oder über Multiple Sklerose (FOCUS online, 2016). In einer spanischen Kohortenstudie mit 388.669 Mädchen konnte jedoch kein erhöhtes Risikosignal für IBD erkannt werden (Martín-Merino et al., 2021). Auch zwischen Multipler Sklerose (sowie anderen entzündlich-demyelinisierenden Erkrankungen des zentralen Nervensystems [ZNS]) und Gardasil® (quadrivalent) konnte in einer dänisch-schwedischen Kohortenstudie mit 3.983.824 Mädchen und Frauen im Alter von 10 bis 44 Jahren kein Zusammenhang hergestellt werden (Scheller et al., 2015).

    Kritik an der Sicherheit der HPV-Impfstoffe:

    • Bis 2013 waren die Studien zur Sicherheit von HPV-Impfstoffen laut einem systematischen Review grundlegend als unzureichend einzustufen:

      „Auch die Behauptung, dass HPV-Impfstoffe ein beeindruckendes Sicherheitsprofil aufweisen, wird nur durch eine äußerst mangelhafte Konzeption der Sicherheitsstudien gestützt und steht im Widerspruch zu den sich häufenden Belegen aus Datenbanken zur Überwachung der Impfstoffsicherheit und Fallberichten, die die HPV-Impfung weiterhin mit schwerwiegenden unerwünschten Folgen (einschließlich Tod und dauerhaften Behinderungen) in Verbindung bringen. Wir kommen daher zu dem Schluss, dass eine weitere Verringerung der Gebärmutterhalskrebserkrankungen am besten durch eine Optimierung der Gebärmutterhalskrebs-Vorsorge (die keine derartigen Risiken birgt) und die gezielte Beeinflussung anderer Krankheitsfaktoren erreicht werden könnte, anstatt sich auf Impfstoffe mit fragwürdigen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilen zu verlassen“ (Tomljenovic et al., 2013). (Übers. d. Verf.)
       
    • Aber auch in einem neueren (2020) veröffentlichen systematischen Review und einer Meta-Analyse von 24 klinischen Studienberichten mit 95.670 Teilnehmern, an denen auch der bekannte dänische Impfforscher Peter C. Gøtzsche mitgearbeitet hat, wird gefolgert:

      „Bei einer Nachbeobachtungszeit von vier Jahren führten die HPV-Impfstoffe zu einer Verringerung der HPV-bedingten Vorstufen von Gebärmutterhalskrebs und der Behandlungsverfahren, aber zu einer Zunahme schwerer Störungen des Nervensystems (explorative Analyse) und allgemeiner Schäden. Da die eingeschlossenen Studien in erster Linie auf die Bewertung des Nutzens und nicht angemessen auf die Bewertung der Schäden ausgelegt waren, ist unklar, inwieweit der Nutzen die Schäden überwiegt. Der begrenzte Zugang zu klinischen Studienberichten und Studiendaten mit Fallberichtsformularen verhinderte eine gründliche Bewertung. […] Eine große, industrieunabhängige, multizentrische Studie mit zwei Dosen Gardasil 9 im Vergleich zu einem Kochsalz-Placebo wäre wahrscheinlich aufschlussreich, um ein genaueres Nutzen-Schaden-Verhältnis zu ermitteln, aber wir sind uns bewusst, dass eine solche Studie in den meisten Fällen als unethisch angesehen wird“ (Jørgensen et al., 2020). (Übers. d. Verf.)
       
    • Das systematische Review zur Sicherheit der HPV-Impfung von der renommierten Cochrane Collaboration, eigentlich internationaler Goldstandard hinsichtlich der Methodik, wurde 2018 aus den eigenen Reihen (Jørgensen et al., 2018) stark kritisiert – was laut Netzwerk Evidenzbasierte Medizin e. V. (EbM) eine handfeste Führungskrise (und die Entlassung von Peter C. Gøtzsche) bei Cochrane ausgelöst hat. Der „Zoff um die HPV-Impfung“ wurde sogar von den Medien aufgegriffen (Bartens, 2018).
    • Eine Publikation von Ingrid Mühlhauser im EbM fasst die wesentlichen Kritikpunkte zusammen: darunter die Auswahl der Kontrollintervention und unvollständige Berichte über unerwünschte Wirkungen. Verfügbare unerwünschte Wirkungen wurden vergleichbar zu „Placebo“ klassifiziert. Hinzu kommt, dass 25 von 26 eingeschlossenen Studien von Impfherstellern finanziert wurden und die Beobachtungszeit nicht lange genug war, um Rückschlüsse auf die Ausbildung von Gebärmutterhalskrebs ziehen zu können. Trotzdem belegt das Cochrane-Review die Sicherheit und Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe (Mühlhauser, 2018).


    Adjuvantien

    • Der Impfstoff Gardasil® (quadrivalent) sowie der Nachfolger Gardasil-9® enthalten einen neuen Wirkverstärker: Aluminiumhydroxyphosphat-Sulfat (AAHS). In Cervarix® ist AS04, 3-O-desacyl-4′-monophosphoryl Lipid A an Aluminiumphosphat adsorbiert, enthalten.
    • Studien an Tieren deuten darauf hin, dass das in den HPV-VLP-Impfstoffen genutzte AAHS als Adjuvanz einen Einfluss auf das Ausmaß und die Qualität der zellulären Immunantwort haben kann (Caulfield et al., 2007). Bisher wurden Aluminiumverbindungen wie AAHS vor allem mit der Verbesserung der humoralen Immunantwort, speziell der verbesserten Produktion von Antikörpern in Verbindung gebracht (Reyes & Patarroyo, 2023).
    • Es gibt ungeklärte Fragen bezüglich des Sicherheitsprofils. Doshi et al. kritisieren die Sicherheitsbewertung in den Zulassungsstudien des quadrivalenten HPV-Impfstoffs Gardasil®:

      „In den Datenquellen wurde die Kontrollsubstanz inkonsistent als 'Placebo'-haltiges Aluminiumadjuvans angegeben (manchmal mit Dosisangaben). Amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat (AAHS) wurde in keinem Eintrag im Studienregister erwähnt, wohl aber in allen Veröffentlichungen und CSRs. In drei von fünf Studien wurde in den Einwilligungsformularen die Kontrollsubstanz als "inaktiv" bezeichnet. In keiner Veröffentlichung, keinem Register, keinem Einwilligungsformular, keiner Zusammenfassung des CSR und keinem Prüfplan wurde eine Begründung für die Auswahl der Kontrollsubstanz angegeben“ (Doshi et al., 2020). (Übers. d. Verf.)
       
    • In ähnlicher Weise kritisieren auch die dänischen Forscher Petersen & Gluud, dass es keine ausreichenden bzw. mangelnde Beweise für die Sicherheit von AAHS gibt:

      „Die Unterlagen der dänischen Arzneimittelbehörde zeigen Unstimmigkeiten in den Versuchsunterlagen von zwei klinischen Studien mit Gardasil aus den Jahren 2002 und 2003, die vor der Zulassung durchgeführt wurden. […] Nach Angaben der EMA wurde AAHS erstmals 2004 in Europa als Adjuvans in Procomvax eingeführt, einem Impfstoff gegen das Hepatitis-B-Virus und Haemophilus influenza Typ b. Die EMA berichtet, dass AAHS ohne eine Sicherheitsbewertung vor der Zulassung eingeführt wurde. Das Adjuvans unterscheidet sich nach Angaben des Unternehmens sowohl physikalisch als auch funktionell von allen anderen bisher verwendeten Aluminiumadjuvantien. Nutzen und Schaden des Adjuvans AAHS müssen genauestens bewertet werden“ (Petersen & Gluud, 2021). (Übers. d. Verf.)
       

    Sonstiges

    • Zukünftig könnten auch HPV-Schleimhautimpfstoffe zum Einsatz kommen. In einer Mäusestudie konnte Cervarix® über den alternativen Impfpfad des Auges sicher verabreicht werden und eine systemische Immunantwort hervorrufen (Kim et al., 2023).
    • Das Zentrum für Krebsregisterdaten des Robert Koch-Institutes kann den größten Rückgang der Zervixkarzinom-Neuerkrankungsraten noch vor Einführung der HPV-Impfungen (2006) verzeichnen (Zentrum für Krebsregisterdaten, 2022).
  • HPV: Die STIKO-Empfehlungen

    Die Empfehlungen

    • Die STIKO empfiehlt allgemein die Impfung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 9-14 Jahren. Die Impfserie sollte vor dem ersten Geschlechtsverkehr abgeschlossen sein und versäumte Impfungen sollten spätestens bis zum 18. Lebensjahr nachgeholt werden (STIKO, 2015).
    • Gardasil-9® solle im Alter von 9-13 Jahren verimpft werden, Cervarix® von 9-14 Jahren, jeweils im 2-Dosen-Impfschema mit einem Abstand von 6 Monaten (das RKI spricht hier von mindestens fünf Monaten).
    • Falls die erste Impfung im Alter von 15 Jahren oder älter verabreicht wird, sollen drei Dosen mit dem Impfschema 0-2-6 (Gardasil-9®) bzw. 0-1-6 (Cervarix®) verimpft werden. Danach wird keine Auffrischungsimpfung fällig, da von einem langfristigen Schutz ausgegangen wird (STIKO, 2015; Robert Koch-Institut, 2018, 2019).

    Für weitere Informationen finden Sie hier den Impfkalender der STIKO.
     

    Kritik an den STIKO-Empfehlungen

    Neben dem geringen absoluten Risiko, an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken und zu versterben, sowie den Unsicherheiten des Impfstoffsicherheitsprofils gibt es weitere Gründe, die gegen die allgemeine Impfempfehlung und für eine individuelle Beratungssituation sprechen. Zusammenfassend seien hierbei die Argumente und noch ungeklärten Fragen zu diesem Thema aufgelistet, welche die Gesundheitswissenschaftlerin Ingrid Mühlhauser 2009 im Interview mit der Berliner Ärztekammer angeführt hat, die auch in diesem Fachbeitrag bereits ausführlich beschrieben und belegt wurden und nach wie vor Gültigkeit besitzen:

    1. Die Impfung wirkt nur, wenn man mit dem entsprechenden Virus noch nicht infiziert war.
    2. Der Schutz gegen die Infektion könnte über die Zeit abnehmen.
    3. Die Impfung könnte in geringerem Maße auch gegen andere krebserregende Viren wirken als jene, gegen die geimpft wurde (Kreuzreaktion). Aber es könnte auch sein, dass andere Viren, gegen die nicht geimpft wurde, eher krebserregend wirken (Replacement).
    4. Die Impfstoffe könnten sich in ihrer Wirksamkeit und folglich in ihren Nebenwirkungen unterscheiden.
    5. Geimpfte Frauen könnten die Früherkennung weniger in Anspruch nehmen [„Ich bin gegen Krebs geimpft.“].
    6. Risikofaktoren könnten sich ändern, z. B. Symptome weniger ernst genommen oder auf Kondome verzichtet werden [„Ich bin gegen Infektionen geimpft“].
    7. Behandlungsmöglichkeiten für Gebärmutterhalskrebs könnten sich ändern.
    8. Die Qualität der Früherkennung auf Gebärmutterhalskrebs könnte sich ändern. Zum Beispiel könnte durch Qualitätssicherung und Verlängerung der Untersuchungsintervalle die Rate an abklärungsbedürftigen Befunden und operativen Eingriffen verringert werden.

    (Mühlhauser, 2009)

    • Schließlich sei auf eine Veröffentlichung der WHO hingewiesen, in der konstatiert wird, dass – anders als in Deutschland bisher empfohlen – eine Impfung gegen HPV ausreicht, um eine gute Immunität zu erzeugen (World Health Organization, 2022). Diese Aussage steht in Einklang zu den Ergebnissen eines neuen systematischen Reviews mit Meta-Analyse von 2024, dessen Ergebnisse eine ähnliche Wirkung einer einzelnen Dosis im Vergleich zu zwei oder drei HPV-Impfstoffdosen aufzeigt (Setiawan et al., 2024). Das Impfalter könnte demnach in eine spätere Phase verschoben werden, in der Jugendliche an der Entscheidung beteiligt werden können.
  • HPV: Keine Impfkampagne in Schulen

    Die FDP-Fraktion im nordrhein-westfälischen Landtag hat kürzlich einen Antrag eingebracht mit dem Ziel, eine HPV-Impfkampagne an Schulen einzuführen. ÄFI hat anlässlich dieser Initiative eine kritische Stellungnahme verfasst und für die Ausschussanhörung eingereicht. Darin wird die schwache Evidenzlage für die HPV-Impfung betont und auf den Nutzen einer informierten Impf-Entscheidung hingewiesen.

    In ihrem Antrag formulierte die FDP-Landtagsfraktion mehrere Ziele: die Information über die HPV-Impfung zu stärken, um die Eigenverantwortung junger Menschen zu fördern; „Misstrauen gegenüber der Impfung zu reduzieren und so die Motivation zum Impfen zu steigern“, insbesondere auch Jungen und junge Männer von der Impfung zu überzeugen; um „an nordrhein-westfälischen Schulen ein landesweit koordiniertes Programm freiwilliger HPV-Impfungen einzuführen“ (DS 18/5426). Der Titel des Antrags: „HPV-Impfungen fördern – freiwillige Schulimpfungen einführen!“

    Hier weiterlesen

    Hier die Stellungnahme lesen​​​​​​​

  • Literaturverzeichnis

    Almonte, M., Albero, G., Molano, M., Carcamo, C., García, P. J., & Pérez, G. (2008). Risk factors for human papillomavirus exposure and co-factors for cervical cancer in Latin America and the Caribbean. Vaccine, 26 Suppl 11, L16-36. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2008.06.008

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Stand: 16. Mai 2024
Nächste Aktualisierung: 1. Feb. 2025

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