Erreger

• Humane Papillomviren (HPV) gehören zur Familie der Papillomaviridae und sind unbehüllte, doppelsträngige DNA-Viren.
• Inzwischen wurden über 200 verschiedene HPV-Typen isoliert (Quinlan, 2021).
• Der Mensch bildet das einzige natürliche Reservoir für diesen Erreger.
   

Infektionsmodus

• Sexuelle Übertragbarkeit (Vaginal-, Oral- und Analverkehr) während der akuten bzw. persistierenden Infektion. HPV ist eine der am häufigsten sexuell übertragbaren Infektionen (Robert Koch-Institut, 2018; Rodríguez-Álvarez et al., 2018).
• In sehr seltenen Fällen kann es laut RKI auch zu einer Übertragung durch Schmierinfektionen kommen (Robert Koch-Institut, 2018).
• Humane Papillomviren dringen über Mikroverletzungen der (Schleim-)Haut ein und infizieren die Epithelzellen der Basalzellschicht.
• Die Inkubationszeit beträgt zwischen zwei Wochen und acht Monaten bis zur Ausbildung von Genitalwarzen, evtl. bis über 30 Jahre für schwere Komplikationen wie Gebärmutterhalskrebs.
   

Infektionsverlauf

• Abhängig vom jeweiligen HPV-Typ: Die allermeisten Infektionen treten nach dem ersten Geschlechtsverkehr auf, verlaufen asymptomatisch und klingen nach 12-24 Monaten wieder ab, da nur einige wenige HPV-Typen Komplikationen verursachen (de Sanjosé et al., 2018).
• Mehr als 40 HPV-Typen infizieren die Epithelschleimhaut des Anogenitaltrakts und andere Schleimhautbereiche (Steben & Duarte-Franco, 2007).
• Die Hochrisiko-Typen Nr. 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59 können zu einer persistierenden Infektion führen bzw. zu einer präneoplastischen Läsion (durch Vorstufen von Krebs ausgelöste Störung der Funktion eines Organs oder Körperglieds) führen und die Entstehung von verschiedenen Krebsarten begünstigen (Castle et al., 2018; de Sanjosé et al., 2018).
• Zu der am häufigsten beobachteten Krebsart nach einer Infektion gehört Gebärmutterhalskrebs, HPV wird aber u. a. auch als Ursache mit Kehlkopf-, Mund-, Lungen- und Anogenitalkrebs in Verbindung gebracht – für die Entstehung von Krebs wird laut verschiedenen Forschern zusätzlich zur Infektion meist noch ein Trigger benötigt (s. u.) (Beutner & Tyring, 1997; Luria & Cardoza-Favarato, 2022).
• Die durch persistierende Infektionen verursachten Zellveränderungen sind für den Menschen nicht erkennbar, da sie keine Symptome auslösen (Robert Koch-Institut, 2018).
• Es gibt verschiedene Therapieoptionen für die durch HPV ausgelösten Karzinomarten, diese sind jedoch abhängig vom Schweregrad und der Lokalisation. Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehören einzeln oder kombiniert primäre Bestrahlung, Chemotherapie, chirurgische Behandlung, hypoxische Zellsensibilisatoren, Immunmodulatoren und Hyperthermie (Datta et al., 2019). Die Behandlung von Krebsvorstufen ist wirksamer als die Behandlung von Karzinomen, für Oropharynxkarzinome sind jedoch keine Vorstufen bekannt (Robert Koch-Institut, 2018). 
• Die American Cancer Society (ACS) gibt die relative 5-Jahres-Überlebenschance bei lokalisierten oropharyngealen Karzinomen mit 59 % an, bei regionalen mit 62 % und bei entfernteren mit 29 %. Gemittelt ergibt dies einen Wert von 52 % (American Cancer Society, 2023b). Für Cervixkarzinome gibt die Gesellschaft Werte von entsprechend 92 %, 59 % und 17 % an, gemittelt 67 % (American Cancer Society, 2023a).
• In einem systematischen Review hatten Patienten, die durch eine HPV-Infektion an oropharyngealen Karzinomen erkrankt waren im Vergleich zu HPV-negativen Patienten mit oropharyngealen Karzinomen eine bessere Prognose und litten an weniger Nebenwirkungen. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden zuvor genannten Behandlungsarten bei HPV-positiven Fällen, bei HPV-negativen Fällen wurden signifikant schlechtere Ergebnisse durch eine Strahlenbehandlung festgestellt (Wang et al., 2015).
• In einem 2019 veröffentlichtem systematischen Review mit Meta-Analyse wurden für Fälle von fortgeschrittenen Cervixkarzinomen folgende drei Therapieoptionen als am wirkungsvollsten identifiziert: Chemotherapie + Bestrahlung (CTRT), Hyperthermie mit Bestrahlung/Chemotherapie (HTCTRT) sowie Chemotherpie + Bestrahlung und drei-wöchiger Verabreichung von Cisplatin (CTRT + 3 Wochen CDDP) (Datta et al., 2019). 
• Unter den Niedrigrisiko-HPV-Typen, die Genitalwarzen (Condylomata acuminata) hervorrufen können, sind die Typen 6 und 11 am stärksten vertreten. Durch die Übertragung während der Geburt können beim Neugeborenen Larynxpapillome (gutartige Tumore) entstehen (Robert Koch-Institut, 2018).

Risikofaktoren & Prävention

Risikofaktoren für langfristige Komplikationen durch eine HPV-Infektion sind:

• Verwendung von oralen Verhütungsmitteln (> 5 Jahre),
• wechselnde Sexualpartner und Alter des ersten Geschlechtsverkehrs,
• hohe Parität,
• Immundefizienz (z. B. ausgelöst durch HIV),
• Belastung durch Strahlung und UV-Licht,
• Rauchen,
• Alkoholkonsum,
• Übergewicht bzw. Adipositas (bei Männern),
• sowie soziodemographischen Faktoren (Bildung, Ethnie, Einkommen)

(Almonte et al., 2008; González et al., 2010; Jung et al., 2013; Tanton et al., 2015; Tran et al., 2015; Kashyap et al., 2019; Urbute et al., 2020; Singini et al., 2021; Luria & Cardoza-Favarato, 2022).

Demgegenüber sind neben der Impfung Faktoren bzw. Maßnahmen bekannt, die vor (multiplen) Exposition(en) mit HPV, persistierenden Infektionen oder der Entstehung von HPV-bedingten Krebsformen schützen können:

• Nutzung von Kondomen
• Früherkennungsprogramme (s. unten: Besonderheiten)
• Ernährungsstatus: bestimmte Lebensmittelgruppen (wie Gemüse, Früchte) sowie Antioxidantien wie Vitamin A, C, D, E und Carotenoide
• Verminderung von psychischem bzw. psychosozialem Stress (Stresshormone können latente Tumorviren reaktivieren)

(Lugović-Mihić et al., 2021; Quinlan, 2021; Hajiesmaeil et al., 2022; Jiang et al., 2022; Zheng et al., 2022).

Die aufgelisteten protektiven Faktoren müssen jedoch als limitiert betrachtet werden:

• Die Übertragung ist trotz Nutzung von Kondomen möglich, da einige HPV-Typen auf der Haut im Genital- und Analbereich vorkommen, auch wenn das RKI hier nicht weiter quantifiziert (Robert Koch-Institut, 2018). In einem systematischen Review (Lam et al., 2014) von Längsschnittstudien wurde festgestellt, dass vier von acht Studien eine statistisch signifikante Schutzwirkung von Kondomen bei der Prävention von HPV-Infektionen und Gebärmutterhalsneoplasien (krebsartige Neubildungen) aufwiesen. In den anderen begutachteten Studien wurde ebenfalls eine Schutzwirkung festgestellt, diese war jedoch nicht statistisch signifikant. Insgesamt folgern die Autoren, dass Kondome bei konsistenter Nutzung eine „relativ gute Schutzwirkung aufweisen“, die selbst noch in Längsschnittstudien unterschätzt werde, da Faktoren wie falsche Anwendung und Infektionswege, die das Kondom nicht abdeckt, nicht berücksichtigt wurden.
  
  In einer Meta-Analyse von Manhart & Koutsky (2002) wird noch einmal deutlich, wie unterschiedlich der Effekt ausfallen kann: Zwei Studien zeigten eine deutliche Risikoreduzierung von 70 %, vier Studien eine leichte Reduzierung von 20 bis 40 % und zwei Studien entweder keine oder eine sehr leichte Reduzierung. Damit dürfte der Effekt deutlich niedriger liegen als bei HIV mit einer Risikoreduzierung von ca. 87 % (95 % CI, 60–95 %) (Manhart & Koutsky, 2002).
   
• Beim Ernährungsstatus müssen die zugrundeliegenden biologischen Mechanismen weiter erforscht werden, bevor endgültige Aussagen getroffen werden können. Bisherige epidemiologische Studien sind sehr limitiert, u. a. weil hauptsächlich Selbstauskünfte als ernährungswissenschaftliches Messinstrument genutzt und keine Serumspiegel kontrolliert wurden. Hier sind weitere Längsschnittstudien notwendig. Der Einfluss von Ernährung (beispielsweise der mediterranen Diät) auf die Karzinogenese ist demgegenüber inzwischen durch verschiedene systematische Reviews und Meta-Analysen gut belegt (Grosso et al., 2017; Farvid et al., 2021; Kazemi et al., 2021; Morze et al., 2021; Ubago-Guisado et al., 2021).
   
• Die Auswirkungen von psychosozialem Stress auf die Manifestation einer HPV-Infektion sowie der Karzinogenese sind vielzählig und abhängig von der genetischen Ausstattung, bisherigen Erfahrungen und Verhaltensweisen. Studienergebnisse sind teils widersprüchlich, jedoch konnte mehrfach festgestellt werden, dass eine höhere Anzahl an Stressoren, das Fehlen sozialer Unterstützung sowie von Bewältigungsmechanismen das Fortschreiten der Erkrankung durch Fehlregulation des Nervensystems und Störung des Immunsystems begünstigt. Die Grundlagenforschung hat hier in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht (s. Pathophysiologie), nun müssen weitere epidemiologische Studien konzipiert werden, die gleichsam physische und psychosoziale Veränderungen messen (Lugović-Mihić et al., 2021).

Abbildung 1: Faktoren, die an der Entstehung und dem Verlauf von HPV-Manifestationen beteiligt sind (basierend auf aktuellen Literaturdaten) (Lugović-Mihić et al., 2021).

Durch die hier aufgeführten Limitationen ist es einmal mehr wichtig, die Schutzwirkung der HPV-Impfung zu beurteilen (hier klicken) und ggf. eine Beratung durch einen Arzt in der jeweils spezifischen Situation in Anspruch zu nehmen (hier geht's zur Arztsuche).
 

Pathophysiologie

• Die infizierten Epithelzellen (bspw. Schleimhautzellen des Gebärmutterhalses oder Hautzellen des Penis) werden durch Einlagerung des genetischen Viruscodes in den Kern der Wirtszelle auf mehrere virusspezifische Mechanismen umkodiert, um Virionennachkommen von HPV zu produzieren (Hebner & Laimins, 2006)
   
• Zwei dadurch entstehende, dem Virus angehörende Proteine (E6 und E7) sind dabei hauptverantwortlich für die induzierte Onkogenese (Krebsentwicklung) durch Hemmung der Tumorsuppressoren p53 und pRB (zwei Proteine, die die Tumorentstehung sonst verhindern helfen). Die Funktion anderer viraler Proteine (z. B. E1 und E2) ist noch nicht vollständig geklärt (Hebner & Laimins, 2006; de Sanjosé et al., 2018).
   
• Es wird inzwischen vermutet, dass die viralen Proteine E1 und E2 die virale DNA-Replikation (Virus-Erbgut-Vermehrung) initiieren, während die E5-, E6- und E7-Proteine die Immunreaktion des Wirts unterdrücken, um die Infektion langfristig aufrechtzuerhalten (Della Fera et al., 2021).
   
• Letztlich greifen onkogene (krebserregende) HPV-Typen zu stark in den Prozess des Zellwachstums und der Differenzierung (Spezialisierung der Zellen) ein und ermöglichen so eine ungehemmte Vermehrung der Zellen (Proliferation), wodurch ein höheres Risiko für maligne (bösartige) Veränderungen wie Tumore besteht. Da der Großteil der Menschen jedoch keine Tumore oder einen bösartigen Krebs nach einer Infektion ausbildet, liegt die Vermutung nahe, dass die Infektion alleine nicht ausreicht. Es sind wahrscheinlich Kofaktoren (zusätzliche Risiken) wie Rauchen notwendig, um die Karzinogenese (Krebsentwicklung) weiter zu triggern (Beutner & Tyring, 1997).
   
• Bei der Rückbildung von Warzen und Läsionen scheinen Zytokine (Zellbotenstoffe), die von Keratinozyten (Bindegewebszellen) oder Zellen des Immunsystems produziert werden, für die wirksame Immunantwort eine wichtige Rolle zu spielen (Sanclemente & Gill, 2002).

Epidemiologie

• In Deutschland gibt es keine Meldepflicht für HPV-Infektionen, nur einzelne Studien, die die Inzidenz untersucht haben (Robert Koch-Institut, 2022).
   
• Sowohl Frauen als auch Männer sind von einer Infektion betroffen – fast 80 % der Weltbevölkerung sind im Alter von 50 Jahren mit HPV infiziert (Hathaway, 2012).
   
• Epidemiologische Daten des US National Health and Nutrition Examination Survey zeigen, dass die Prävalenz bei Frauen in der Altersgruppe 20-24 Jahren am höchsten ist (44,8 %) (Steben & Duarte-Franco, 2007). Das RKI listet eine Studie aus den Jahren 2010/2011 auf, in der 35 % der Frauen zwischen 20 und 25 Jahren mit onkogenen (Hochrisiko-)Typen infiziert waren, davon 20 % mit Typ 16. Die meisten (nicht-persistierenden) HPV-Infektionen lassen sich jedoch nach ein bis zwei Jahren mit dem HPV-DNA-Test nicht mehr nachweisen (Schiffman & Castle, 2003).
   
• Mit dem Alter nimmt die HPV-Prävalenz ab, sehr wahrscheinlich aufgrund einer typspezifischen erworbenen Immunität. Dies muss jedoch nicht für alle HPV-Typen gelten. Außerdem wurde ein protektiver Effekt bei Frauen mit HPV-Typ 16 und Typ-18, nicht aber bei Männern beobachtet (Schiffman & Castle, 2003; Beachler et al., 2016).
   
• Bislang (1980-2021) gibt es keine Daten zur Prävalenz von HPV bei Schwangeren (Ardekani et al., 2023).
   
• Die Gesamtprävalenz von HPV variiert zwar je nach geographischer Lage sehr stark, ist jedoch insgesamt höher in weniger entwickelten Ländern (Ardekani et al., 2023).

Zu den HPV bedingten Krebsfällen lässt sich Folgendes konstatieren:

• HPV-Infektionen verursachen laut dem amerikanischen National Cancer Institute (NIH) etwa 5 % aller Krebsinfektionen weltweit (basierend auf der Annahme, dass 100 % der Gebärmutterhalskrebsfälle auf HPV zurückzuführen sind) (de Sanjosé et al., 2018). Im Jahr 2018 gab es in Deutschland laut RKI knapp 500.000 Neuerkrankungen an Krebs. Übertragen auf die Daten des RKI wäre somit bei 25.000 Krebsfällen HPV die Ursache. Das Robert Koch-Institut schätzt demgegenüber die Anzahl an Krebsneuerkrankungen durch persistierende Infektionen (nicht nur HPV) auf insgesamt etwa 4 % (Robert Koch-Institut, 2021).
   
• Frauen haben das höchste Risiko für eine Krebsneuerkrankung nach einer Infektion am Gebärmutterhals. Gleichzeitig ist Gebärmutterhalskrebs auch die häufigste Todesursache nach einer Infektion (Palefsky, 2010). Laut RKI gehen 1,9 % der Krebsneuerkrankungen bei Frauen auf Gebärmutterhalskrebs zurück. Von insgesamt 232.700 Krebsneuerkrankungen bei Frauen im Jahr 2018 sind etwa 4.320 Fälle Gebärmutterhalskrebs zuzuordnen (Robert Koch-Institut, 2021).
   
• In 90-100 % der Gebärmutterhalskrebsfälle wird HPV als Ursache diagnostiziert (Kombe Kombe et al., 2020). HPV-Typ 16 macht etwa 50 % der Gebärmutterhalskrebsfälle aus, gefolgt von Typ 18 mit 20 % (Bosch et al., 2002; Burger et al., 1996). Durch zunehmende Mehrfachinfektionen wird jedoch die Schätzung des Anteils der Gebärmutterhalskrebs-Fälle, die auf die verschiedenen Typen zurückzuführen ist, erschwert (Li et al., 2011).
   
• Die HIM-Studie, die bisher einzige multizentrische, prospektive und internationale (USA, Mexiko, Brasilien) Studie zum natürlichen Verlauf von HPV bei Männern hat gezeigt, dass Männer ihr Leben lang und unabhängig vom Geschlechtsverkehr anfällig für eine HPV-Infektion bleiben (Pamnani et al., 2016).
   
• Das Krebsrisiko durch persistierende HPV-Infektionen ist bei Männern nicht generell geringer als bei Frauen, aber breiter gefächert: Vor allem Penis- sowie Mundhöhlenkrebs sind bei Männern zu nennen, Analkrebs kommt bei Frauen häufiger vor. Die Inzidenz dieser Krebsformen nimmt in der generellen Bevölkerung zu, insbesondere bei Menschen mit Immunsuppression (z. B. durch HIV) (Palefsky, 2010; Sasidharanpillai et al., 2021).

Besonderheiten

• Nur in Ausnahmefällen werden HPV-Tests mit Genotypbestimmung durchgeführt – vor der Impfung wird ein Test auch deshalb nicht empfohlen, weil nur selten eine Infektion mit allen in der Impfung enthaltenen Typen vorliegt.
   
• Da auch persistierende Infektionen asymptomatisch verlaufen, werden Früherkennungsprogramme angeboten. Bisher gibt es in Deutschland nur Früherkennungsprogramme für Gebärmutterhalskrebs (Zervixcarcinom-Screening), nicht aber für andere Tumorlokalisationen wie Vulva, Vagina, Penis oder Anus (Robert Koch-Institut, 2018).

Die Impfstoffe

• Derzeit sind in Deutschland drei Totimpfstoffe zugelassen: Gardasil® (quadrivalent), Gardasil-9® (nonavalent) als Nachfolger von Gardasil® (quadrivalent) sowie Cervarix® (bivalent) (STIKO, 2015; Robert Koch-Institut, 2018; Paul-Ehrlich-Institut, 2023).
   
• Gardasil® enthält Antigene zum Schutz vor den HPV-Typen 6, 11, 16, 18, Gardasil-9® vor den Typen 6, 11, 16 & 18, 31, 33, 45, 52 und 58, Cervarix® vor den Typen 16 & 18 (Robert Koch-Institut, 2018).
   
• In anderen Ländern sind weitere HPV-Impfstoffe zugelassen: Cecolin® & Walrinvax® (bivalent) & Cervavax®(quadrivalent) (World Health Organization, 2022).
   
• Bis 2018 wurden laut RKI weltweit 270 Millionen Impfungen verabreicht. Im aktualisierten Positionspapier von Dezember 2022 führt die WHO seit der ersten Zulassung in den USA im Jahr 2006 eine weltweite Verteilung von 500 Millionen HPV-Impfstoffdosen an (Robert Koch-Institut, 2019; World Health Organization, 2022).

Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe

• Ein wirksamer Impfschutz kann nur erreicht werden, wenn es noch zu keiner (persistierenden) Infektion mit einem in den Impfstoffen enthaltenen HPV-Typen gekommen ist – die Impfstoffe nutzen rein präventiv zum Schutz vor Krebsvorstufen (Robert Koch-Institut, 2019; Smalley Rumfield et al., 2020; Wang et al., 2020).
   
• Von daher empfehlen behördliche Kommissionen (bspw. die STIKO im Einklang mit amerikanischen Instituten wie dem NIH und dem Advisory Committee on Immunization Practices der CDC) sogar noch nach einer Infektion mit einem nicht impfpräventablen HPV-Typus eine HPV-Impfung, „weil der Impfstoff sie möglicherweise vor Hochrisiko-HPV-Typen schützt, die sie noch nicht erworben haben“ (National Cancer Institute, 2021). Betroffene sollen dann darauf hingewiesen werden, dass die Impfung nicht bei der akuten Infektion hilft.
   
• In einem Review der WHO von 2007, bei dem Daten zur HPV-Impfung von Frauen, die bisher keine Infektion durchgemacht haben, ausgewertet wurden, wird der Schutz durch Gardasil® (quadrivalent) und Cervavax® gegenüber einer persistierenden Infektion (und den daraus resultierenden Folgen) auf über 90 % beziffert (Cutts et al., 2007). Neuere Studien (auch Real-World-Daten) bestätigen diesen Wert, unter anderem auch für Gardasil-9® (Bosch et al., 2016; Wang et al., 2020; Man et al., 2022).
   
• Die Wirksamkeit variiert jedoch auch je nach geographischer Lage aufgrund der unterschiedlichen HPV-Typ-spezifischen Prävalenz: In Asien beträgt der Schutz von Gardasil-9® etwa 87,7 %, in Afrika 91,7 %, in Nordamerika 92 %, in Europa 90,9 %, in Lateinamerika und der Karibik 89,5 % und in Australien 86,5 % (Zhai & Tumban, 2016).
   
• Eine schwedische Registerstudie zeigte, dass nach 10 Jahren eine relative Risikoreduktion von 88% bestand, wenn die Impfung vor dem 18 Lebensjahr verabreicht wurde. Bei einer Impfung zwischen dem 18. und 31. Lebensjahr betrug sie noch 53% (Lei et al., 2020). Diese Beobachtungen bestätigen die Ergebnisse von Modellierungsstudien zur Steigerung der Impfrate, die Hinweise darauf liefern, dass die Impfstoffe nicht nur der HPV-Infektion und damit Krebsvorstufen vorbeugen, sondern auch die Inzidenz von Cervixcarcinomen (Gebärmutterhalskrebs) reduzieren können (Osmani & Klug, 2021).
   
• Das Zentrum für Krebsregisterdaten kann den größten Rückgang der Neuerkrankungsraten noch vor Einführung der HPV-Impfungen (2006) verzeichnen. (Zentrum für Krebsregisterdaten, 2022). Nach Angaben des Statistischen Bundesamtes ist seit 2007 (in dem Jahr empfahl die STIKO erstmals Mädchen die HPV-Impfung) bis 2017 kein Rückgang bei den Hospitalisierungen mit Gebärmutterhalskrebs festzustellen. Allerdings wäre ein Effekt der HPV-Impfungen auf die Prävalenz von Gebärmutterhalskrebs auch erst langfristig (20-30 Jahre ab Impfempfehlung und abhängig von der Impfrate) zu erwarten, weswegen bisher eben nur Modellierungsstudien einen Effekt prognostizieren können.

Abbildung 2: Im Krankenhaus behandelte Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs (2007-2017) (Statistisches Bundesamt, 2020).

• Eine Studie zur Immunogenität von Gardasil-9® bei 1106 jungen heterosexuellen Männern (HM), 313 jungen homosexuellen Männern (MSM) und 1101 jungen Frauen (alle im Alter von 16 bis 26) ergab, dass die geometrischen mittleren Titer (GMTs) bei MSM unterlegen waren, während sie bei HM und Frauen vergleichbar waren (Castellsagué et al., 2015).
   
• Die MAM-Studie von Guiliano et al. (2015) wiederum konnte zeigen, dass sich die Antikörper-Antwort bei Männern, denen Gardasil® (quadrivalent) im typischen Schema geimpft wurde, nicht durch Alter und sexuelle Orientierung unterschied (Giuliano et al., 2015; Pinto et al., 2016).
   
• In der Fachwelt herrscht nach wie vor keine Einigkeit darüber, ob es durch die HPV-Impfstoffe zum Replacement-Phänomen oder zu einer Kreuzimmunität kommt. Somit können zum jetzigen Zeitpunkt keine zuverlässigen Aussagen darüber getroffen werden, ob die Immunisierung mit einzelnen HPV-Typen auch vor anderen Typen schützt oder diese sogar pathogener werden lässt (Covert et al., 2019; Gray et al., 2019, 2020; Man et al., 2021; Hampson, 2022).

Langzeiteffekte

Bisher ist die Studienlage bei der Beurteilung des langfristigen Schutzes der HPV-Impfung durch die induzierten Antikörper sehr begrenzt.

• Die längste Dauer der präventiven Wirkung von Gardasil-9® konnte in der Costa-Rica-Studie mit 11 Jahren nachgewiesen werden, in der FUTURE-II-Studie mit einer Dauer von 14 Jahren und in der V503-002 skandinavischen Studie mit 8 Jahren. Da die sexuell aktivste Phase in den 20- und 30-er Jahren liegt, ist die Nachbeobachtung zur Beurteilung der Impfeffektivität bis in diesen Zeitraum unerlässlich (Hoes et al., 2022; Kurosawa et al., 2022).

Nebenwirkungen und mögliche schwerwiegende Folgen

• Generell werden die zugelassenen HPV-Impfungen von behördlichen Institutionen als sicher eingestuft und daher zur medizinischen Verwendung zugelassen (STIKO, 2015; Robert Koch-Institut, 2018; National Cancer Institute, 2021; Krebsinformationsdienst, 2022).
   
• Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen nach der jeweiligen HPV-Impfung listet der Krebsinformationsdienst des Deutschen Krebsforschungszentrums (dkfz.) wie folgt auf:

Tabelle 1: Häufigkeit der Nebenwirkungen von Gardasil-9® und Cervarix® pro Impfdosis in Prozent (Krebsinformationsdienst, 2022).

Darüber hinaus gibt es auch schwerere Komplikationen, deren Häufigkeit selten, aber noch nicht abschließend geklärt ist und zu deren Ätiologie noch mehr geforscht werden muss. Hierfür wäre in Deutschland ein Impfregister vorteilhaft, wie es in skandinavischen Ländern (Schweden, Dänemark) angewendet wird, erklärt Katharina Paul, Forscherin vom Institut für Soziologie der Universität Wien (Deutschlandfunk, 2021). So lange müssen sich deutsche Forscher auf die reliablen Daten aus dem Ausland stützen:

• POTS & CRPS: Am 5. November 2015 hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) darüber informiert, dass eine erneute Überprüfung der HPV-Impfstoffe hinsichtlich des Auftretens der beiden Syndrome komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS) und posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom (POTS) vorgenommen wurde. Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) kam zu dem Ergebnis, dass kein ursächlicher Zusammenhang zwischen den HPV-Impfstoffen und CRPS / POTS bestand (Paul-Ehrlich-Institut, 2015).
  
  Jedoch zeigt ein vertrauliches Dokument, dass große Uneinigkeit unter den Experten hinsichtlich der Bewertung bestand. Die EMA stützte sich bei der Bewertung auf die Daten, die „von den Arzneimittelherstellern zur Verfügung gestellt wurden, obwohl nachgewiesen wurde, dass die Unternehmen mögliche neurologische Schäden zu niedrig angegeben hatten.“ Die Frage nach der Häufigkeit von neurologischen Schäden nach der HPV-Impfung bleibt somit weiterhin ungewiss (Gøtzsche & Jørgensen, 2022). Ein Literaturreview der American Autonomic Society kommt jedenfalls zu dem Ergebnis, dass kein kausaler Zusammenhang zwischen HPV-Impfungen und CRPS hergestellt, eine Korrelation aber auch nicht ausgeschlossen werden kann (Barboi et al., 2020).
   
• Ovarialinsuffizienz: Im Bereich der öffentlichen Gesundheit wird aufgrund von Fallberichten immer wieder über einen Zusammenhang zwischen HPV-Impfungen und primärer Ovarialinsuffizienz (POF) diskutiert. In einer dänischen Kohortenstudie mit 996.300 Mädchen und Frauen konnte kein Zusammenhang gefunden werden. Aufgrund der Seltenheit des Ereignisses konnte eine klinisch relevante Zunahme jedoch auch nicht ausgeschlossen werden (Hviid & Myrup Thiesson, 2021).
  
  Eine Studie aus dem Jahr 2022 mit Daten des amerikanischen Spontanmeldesystems Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) kommt zu dem Ergebnis, dass es sich hierbei um ein potentielles Sicherheitssignal handelt, welches nur teilweise auf den notoriety bias (bandwagon-effect, Mitläufereffekt) zurückgeführt werden kann.
  
  Die biologische Plausibilität ist über die Toxizität oder Autoimmunmechanismen gegeben: Sowohl aluminiumhaltige als auch nicht-aluminiumhaltige HPV-Impfungen enthalten Polysorbat 80, ein Adjuvans, das in Rattenstudien zu ähnlichen Schädigungen an Eierstöcken geführt hat. Da andere Impfstoffe (Rotavirus, Pneumokokken und Meningokokken, Diphtherie, Tetanus, Keuchhusten, Influenza, Hepatitis A und B sowie Poliomyelitis) ebenfalls Polysorbat 80 enthalten, ist jedoch auch ein anderer Mechanismus denkbar. Hier ist unbedingt weitere Forschung notwendig, um einen Zusammenhang dieses (wenn auch seltenen) Ereignisses ausschließen zu können (Tatang et al., 2022).
   
• Synkope: Dass das Gehirn kurzzeitig nicht mehr mit Sauerstoff versorgt wird und es somit zu Bewusstlosigkeit kommt, tritt häufiger nach der HPV-Impfung als nach allen anderen zugelassenen Impfungen auf (Rodríguez-Galán et al., 2014; Chandler et al., 2017). Die Melderate für schwerwiegende Nebenwirkungen der HPV-Impfstoffe in Australien (passives Meldesystem) lag 2005 bei 13.2 pro 100.000 Einwohner. Davon entfielen etwa 5 % auf Synkopen (Dey et al., 2016). Eine retrospektive Fallstudienserie in Australien von 2007-2009 kam demgegenüber auf einen Wert von 7.8 pro 100.000 Einwohner (Crawford et al., 2011). Bei 12-13-jährigen Jungen und Mädchen scheint sich mit 29.6 pro 100.000 Dosen nochmal eine höhere Frequenz an Synkopen als in der Allgemeinbevölkerung zu finden (Phillips et al., 2020).
   
• Weitere mögliche Komplikationen: Es tauchen immer wieder Einzelfallberichte über Komplikationen nach einer HPV-Impfung auf, beispielsweise über chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Inflammatory bowel disease, IBD), z. B. Colitis ulcerosa, oder über Multiple Sklerose (FOCUS online, 2016). In einer spanischen Kohortenstudie mit 388.669 Mädchen konnte jedoch kein erhöhtes Risikosignal für IBD erkannt werden (Martín-Merino et al., 2021). Auch zwischen Multipler Sklerose (sowie anderen entzündlich-demyelinisierenden Erkrankungen des zentralen Nervensystems [ZNS]) und Gardasil® (quadrivalent) konnte in einer dänisch-schwedischen Kohortenstudie mit 3.983.824 Mädchen und Frauen im Alter von 10 bis 44 Jahren kein Zusammenhang hergestellt werden (Scheller et al., 2015).
   
• Bis 2013 waren die Studien zur Sicherheit von HPV-Impfstoffen laut einem systematischen Review grundlegend als unzureichend einzustufen:
  
  „Auch die Behauptung, dass HPV-Impfstoffe ein beeindruckendes Sicherheitsprofil aufweisen, wird nur durch eine äußerst mangelhafte Konzeption der Sicherheitsstudien gestützt und steht im Widerspruch zu den sich häufenden Belegen aus Datenbanken zur Überwachung der Impfstoffsicherheit und Fallberichten, die die HPV-Impfung weiterhin mit schwerwiegenden unerwünschten Folgen (einschließlich Tod und dauerhaften Behinderungen) in Verbindung bringen. Wir kommen daher zu dem Schluss, dass eine weitere Verringerung der Gebärmutterhalskrebserkrankungen am besten durch eine Optimierung der Gebärmutterhalskrebs-Vorsorge (die keine derartigen Risiken birgt) und die gezielte Beeinflussung anderer Krankheitsfaktoren erreicht werden könnte, anstatt sich auf Impfstoffe mit fragwürdigen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilen zu verlassen“ (Tomljenovic et al., 2013). (Übers. d. Verf.)
   
• Aber auch in einem neueren (2020) veröffentlichen systematischen Review und einer Meta-Analyse von 24 klinischen Studienberichten mit 95.670 Teilnehmern, an denen auch der bekannte dänische Impfforscher Peter C. Gøtzsche mitgearbeitet hat, wird gefolgert:
  
  „Bei einer Nachbeobachtungszeit von vier Jahren führten die HPV-Impfstoffe zu einer Verringerung der HPV-bedingten Vorstufen von Gebärmutterhalskrebs und der Behandlungsverfahren, aber zu einer Zunahme schwerer Störungen des Nervensystems (explorative Analyse) und allgemeiner Schäden. Da die eingeschlossenen Studien in erster Linie auf die Bewertung des Nutzens und nicht angemessen auf die Bewertung der Schäden ausgelegt waren, ist unklar, inwieweit der Nutzen die Schäden überwiegt. Der begrenzte Zugang zu klinischen Studienberichten und Studiendaten mit Fallberichtsformularen verhinderte eine gründliche Bewertung. […] Eine große, industrieunabhängige, multizentrische Studie mit zwei Dosen Gardasil 9 im Vergleich zu einem Kochsalz-Placebo wäre wahrscheinlich aufschlussreich, um ein genaueres Nutzen-Schaden-Verhältnis zu ermitteln, aber wir sind uns bewusst, dass eine solche Studie in den meisten Fällen als unethisch angesehen wird“ (Jørgensen et al., 2020). (Übers. d. Verf.)
   
• Das systematische Review zur Sicherheit der HPV-Impfung von der renommierten Cochrane Collaboration, eigentlich internationaler Goldstandard hinsichtlich der Methodik, wurde 2018 aus den eigenen Reihen (Jørgensen et al., 2018) stark kritisiert – was laut Netzwerk Evidenzbasierte Medizin e. V. (EbM) eine handfeste Führungskrise (und die Entlassung von Peter C. Gøtzsche) bei Cochrane ausgelöst hat. Der „Zoff um die HPV-Impfung“ wurde sogar von den Medien aufgegriffen (Bartens, 2018).
  
  Eine Publikation von Ingrid Mühlhauser im EbM fasst die wesentlichen Kritikpunkte zusammen: darunter die Auswahl der Kontrollintervention und unvollständige Berichte über unerwünschte Wirkungen. Verfügbare unerwünschte Wirkungen wurden vergleichbar zu „Placebo“ klassifiziert. Hinzu kommt, dass 25 von 26 eingeschlossenen Studien von Impfherstellern finanziert wurden und die Beobachtungszeit nicht lange genug war, um Rückschlüsse auf die Ausbildung von Gebärmutterhalskrebs ziehen zu können. Trotzdem belegt das Cochrane-Review die Sicherheit und Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe (Mühlhauser, 2018).

Adjuvantien

• Der Impfstoff Gardasil® (quadrivalent) sowie der Nachfolger Gardasil-9® enthalten einen neuen Wirkverstärker: Aluminiumhydroxyphosphat-Sulfat (AAHS). In Cervarix® ist AS04, 3-O-desacyl-4′-monophosphoryl Lipid A an Aluminiumphosphat adsorbiert, enthalten.
   
• Studien an Tieren deuten darauf hin, dass das in den HPV-VLP-Impfstoffen genutzte AAHS als Adjuvanz einen Einfluss auf das Ausmaß und die Qualität der zellulären Immunantwort haben kann (Caulfield et al., 2007). Bisher wurden Aluminiumverbindungen wie AAHS vor allem mit der Verbesserung der humoralen Immunantwort, speziell der verbesserten Produktion von Antikörpern in Verbindung gebracht (Reyes & Patarroyo, 2023).
   
• Es gibt ungeklärte Fragen bezüglich des Sicherheitsprofils. Doshi et al. kritisieren die Sicherheitsbewertung in den Zulassungsstudien des quadrivalenten HPV-Impfstoffs Gardasil®:
  
  „In den Datenquellen wurde die Kontrollsubstanz inkonsistent als 'Placebo'-haltiges Aluminiumadjuvans angegeben (manchmal mit Dosisangaben). Amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat (AAHS) wurde in keinem Eintrag im Studienregister erwähnt, wohl aber in allen Veröffentlichungen und CSRs. In drei von fünf Studien wurde in den Einwilligungsformularen die Kontrollsubstanz als "inaktiv" bezeichnet. In keiner Veröffentlichung, keinem Register, keinem Einwilligungsformular, keiner Zusammenfassung des CSR und keinem Prüfplan wurde eine Begründung für die Auswahl der Kontrollsubstanz angegeben“ (Doshi et al., 2020). (Übers. d. Verf.)
   
• In ähnlicher Weise kritisieren auch die dänischen Forscher Petersen & Gluud, dass es keine ausreichenden bzw. mangelnde Beweise für die Sicherheit von AAHS gibt:
  
  „Die Unterlagen der dänischen Arzneimittelbehörde zeigen Unstimmigkeiten in den Versuchsunterlagen von zwei klinischen Studien mit Gardasil aus den Jahren 2002 und 2003, die vor der Zulassung durchgeführt wurden. […] Nach Angaben der EMA wurde AAHS erstmals 2004 in Europa als Adjuvans in Procomvax eingeführt, einem Impfstoff gegen das Hepatitis-B-Virus und Haemophilus influenza Typ b. Die EMA berichtet, dass AAHS ohne eine Sicherheitsbewertung vor der Zulassung eingeführt wurde. Das Adjuvans unterscheidet sich nach Angaben des Unternehmens sowohl physikalisch als auch funktionell von allen anderen bisher verwendeten Aluminiumadjuvantien. Nutzen und Schaden des Adjuvans AAHS müssen genauestens bewertet werden“ (Petersen & Gluud, 2021). (Übers. d. Verf.)

Weiterführendes

• Zukünftig könnten auch HPV-Schleimhautimpfstoffe zum Einsatz kommen. In einer Mäusestudie konnte Cervarix® über den alternativen Impfpfad des Auges sicher verabreicht werden und eine systemische Immunantwort hervorrufen (Kim et al., 2023).

Das Impf-Schema

• Die STIKO empfiehlt allgemein die Impfung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 9-14 Jahren. Die Impfserie sollte vor dem ersten Geschlechtsverkehr abgeschlossen sein und versäumte Impfungen sollten spätestens bis zum 18. Lebensjahr nachgeholt werden (STIKO, 2015).
   
• Gardasil-9® solle im Alter von 9-13 Jahren verimpft werden, Cervarix® von 9-14 Jahren, jeweils im 2-Dosen-Impfschema mit einem Abstand von 6 Monaten (das RKI spricht hier von mindestens fünf Monaten). Falls die erste Impfung im Alter von 15 Jahren oder älter verabreicht wird, sollen drei Dosen mit dem Impfschema 0-2-6 (Gardasil-9®) bzw. 0-1-6 (Cervarix®) verimpft werden. Danach wird keine Auffrischungsimpfung fällig, da von einem langfristigen Schutz ausgegangen wird (STIKO, 2015; Robert Koch-Institut, 2018, 2019).

Für weitere Informationen finden Sie hier den Impfkalender der STIKO.

Kritik an den STIKO-Empfehlungen

Neben den Unsicherheiten des Sicherheitsprofils gibt es Gründe, die gegen die allgemeine Impfempfehlung und für eine individuelle Beratungssituation sprechen. Zusammenfassend seien hierbei die Argumente und noch ungeklärten Fragen zu diesem Thema aufgelistet, welche die Gesundheitswissenschaftlerin Ingrid Mühlhauser 2009 im Interview mit der Berliner Ärztekammer angeführt hat, die auch in diesem Fachbeitrag bereits ausführlich beschrieben und belegt wurden und nach wie vor Gültigkeit besitzen:

(Mühlhauser, 2009)

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