Erreger

• Humane Papillomviren (HPV) gehören zur Familie der Papillomaviridae und sind unbehüllte, doppelsträngige DNA-Viren.
• Inzwischen wurden über 200 verschiedene HPV-Typen isoliert (Quinlan, 2021).
• Der Mensch bildet das einzige natürliche Reservoir für diesen Erreger.
   

Infektionsmodus

• Sexuelle Übertragbarkeit (Vaginal-, Oral- und Analverkehr) während der akuten bzw. persistierenden Infektion. HPV ist eine der am häufigsten sexuell übertragbaren Infektionen (Robert Koch-Institut, 2018a; Rodríguez-Álvarez et al., 2018).
• In sehr seltenen Fällen kann es laut RKI auch zu einer Übertragung durch Schmierinfektionen kommen (Robert Koch-Institut, 2018a).
• Humane Papillomviren dringen über Mikroverletzungen der (Schleim-)Haut ein und infizieren die Epithelzellen der Basalzellschicht.
• Die Inkubationszeit beträgt zwischen zwei Wochen und acht Monaten bis zur Ausbildung von Genitalwarzen, evtl. bis über 30 Jahre für schwere Komplikationen wie Gebärmutterhalskrebs.
   

Infektionsverlauf

• Abhängig vom jeweiligen HPV-Typ: Die allermeisten Infektionen treten nach dem ersten Geschlechtsverkehr auf, verlaufen asymptomatisch und klingen nach 12-24 Monaten wieder ab, da nur einige wenige HPV-Typen Komplikationen verursachen (de Sanjosé et al., 2018).
• Mehr als 40 HPV-Typen infizieren die Epithelschleimhaut des Anogenitaltrakts und andere Schleimhautbereiche (Steben & Duarte-Franco, 2007).
• Die Hochrisiko-Typen Nr. 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59 können zu einer persistierenden Infektion bzw. zu einer präneoplastischen Läsion (durch Vorstufen von Krebs ausgelöste Störung der Funktion eines Organs oder Körperglieds) führen und die Entstehung von verschiedenen Krebsarten begünstigen (Castle et al., 2018; de Sanjosé et al., 2018).
• Zu der am häufigsten beobachteten Krebsart nach einer Infektion gehört Gebärmutterhalskrebs, HPV wird aber u. a. auch als Ursache mit Kehlkopf-, Mund-, Lungen- und Anogenitalkrebs in Verbindung gebracht – für die Entstehung von Krebs wird laut verschiedenen Forschern zusätzlich zur Infektion meist noch ein Trigger benötigt (s. u.) (Beutner & Tyring, 1997; Luria & Cardoza-Favarato, 2022).
• Die durch persistierende Infektionen verursachten Zellveränderungen sind für den Menschen nicht erkennbar, da sie keine Symptome auslösen (Robert Koch-Institut, 2018a).
• Die American Cancer Society (ACS) gibt die relative 5-Jahres-Überlebenschance bei lokalisierten oropharyngealen Karzinomen mit 59 % an, bei regionalen mit 62 % und bei entfernteren mit 29 %. Gemittelt ergibt dies einen Wert von 52 % (American Cancer Society, 2023b). Für Cervixkarzinome gibt die Gesellschaft Werte von entsprechend 92 %, 59 % und 17 % an, gemittelt 67 % (American Cancer Society, 2023a).
• Unter den Niedrigrisiko-HPV-Typen, die Genitalwarzen (Condylomata acuminata) hervorrufen können, sind die Typen 6 und 11 am stärksten vertreten. Durch die Übertragung während der Geburt können beim Neugeborenen Larynxpapillome (gutartige Tumore) entstehen (Robert Koch-Institut, 2018a).
   

Risikofaktoren

Risikofaktoren für langfristige Komplikationen durch eine HPV-Infektion sind:

• Verwendung von oralen Verhütungsmitteln (> 5 Jahre),
• wechselnde Sexualpartner und Alter des ersten Geschlechtsverkehrs,
• hohe Parität,
• Immundefizienz (z. B. ausgelöst durch HIV),
• Belastung durch Strahlung und UV-Licht,
• Rauchen,
• Alkoholkonsum,
• Übergewicht bzw. Adipositas (bei Männern),
• sowie soziodemographische Faktoren (Bildung, Ethnie, Einkommen)

(Almonte et al., 2008; González et al., 2010; Jung et al., 2013; Tanton et al., 2015; Tran et al., 2015; Kashyap et al., 2019; Urbute et al., 2020; Singini et al., 2021; Luria & Cardoza-Favarato, 2022).
 

Prävention

Neben der Impfung sind Maßnahmen bekannt, die vor Expositionen mit HPV, persistierenden Infektionen oder der Entstehung von HPV-bedingten Krebsformen schützen können:

• Früherkennungsprogramme (s. auch unter: Besonderheiten)
• Nutzung von Kondomen
• Ernährungsstatus: bestimmte Lebensmittelgruppen (wie Gemüse, Früchte) sowie Antioxidantien wie Vitamin A, C, D, E und Carotenoide
• Verminderung von psychischem bzw. psychosozialem Stress (Stresshormone können latente Tumorviren reaktivieren)

(Lugović-Mihić et al., 2021; Quinlan, 2021; Hajiesmaeil et al., 2022; Jiang et al., 2022; Zheng et al., 2022).

• Insbesondere Früherkennungsprogrammen kommt dabei eine herausragende Rolle zu: Der wichtigste Vorteil ist, dass Krebsvorstufen rechtzeitig entdeckt und behandelt werden können – so sind belastende Behandlungen (Operationen, Bestrahlung, Chemotherapie) vermeidbar. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat berechnet, dass sowohl bei den nicht-geimpften als auch bei den geimpften Frauen mit Früherkennung <1/1.000 an Gebärmutterhalskrebs erkranken und versterben. Dies entspricht einer Risikoreduktion in allen Gruppen von weit über 99 % durch Screenings (s. Tabelle 1). Die Impfung allein ist demgegenüber mit einer Verringerung von jeweils zwei Drittel der Erkrankungsfälle und Todesfälle bei Frauen wesentlich weniger effektiv. Einziger Nachteil durch Screenings sind laut IQWiG Überbehandlungen, also bspw. durchgeführte Operationen am Gebärmutterhals (Konisationen), die gar nicht nötig gewesen wären, weil die Vorstufen sich möglicherweise von allein zurückgebildet hätten bzw. gutartig gewesen wären (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, 2018, 2021).

Tabelle 1: Inzidenz geimpfter und nicht geimpfter Frauen jeweils mit und ohne Früherkennung (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, 2021).

• Ein neues systematisches Review kommt außerdem zu dem Ergebnis, dass Selbst-HPV-Tests und Erinnerungsmaßnahmen sich als kosteneffektiv herausstellen, um die Inanspruchnahme von Screening-Angeboten zu erhöhen. Einige Forschungsergebnisse konnten dies auch für die Verbesserung der Zugangsbedingungen bestätigen, jedoch ist hier weitere Forschung notwendig (Sun et al., 2023).

Die anderen aufgelisteten protektiven Faktoren müssen demgegenüber als limitiert betrachtet werden:

• Die Übertragung ist trotz Nutzung von Kondomen möglich, da einige HPV-Typen auf der Haut im Genital- und Analbereich vorkommen, auch wenn das RKI hier nicht weiter quantifiziert (Robert Koch-Institut, 2018a). In einem systematischen Review (Lam et al., 2014) von Längsschnittstudien wurde festgestellt, dass vier von acht Studien eine statistisch signifikante Schutzwirkung von Kondomen bei der Prävention von HPV-Infektionen und Gebärmutterhalsneoplasien (krebsartige Neubildungen) aufwiesen. In den anderen begutachteten Studien wurde ebenfalls eine Schutzwirkung festgestellt, diese war jedoch nicht statistisch signifikant. Insgesamt folgern die Autoren, dass Kondome bei konsistenter Nutzung eine „relativ gute Schutzwirkung aufweisen“, die selbst noch in Längsschnittstudien unterschätzt werde, da Faktoren wie falsche Anwendung und Infektionswege, die das Kondom nicht abdeckt, nicht berücksichtigt wurden. In einer Meta-Analyse von Manhart & Koutsky (2002) wird noch einmal deutlich, wie unterschiedlich der Effekt ausfallen kann: Zwei Studien zeigten eine deutliche Risikoreduzierung von 70 %, vier Studien eine leichte Reduzierung von 20 bis 40 % und zwei Studien entweder keine oder eine sehr leichte Reduzierung. Damit dürfte der Effekt deutlich niedriger liegen als bei HIV mit einer Risikoreduzierung von ca. 87 % (95 % CI, 60–95 %) (Manhart & Koutsky, 2002).
• Beim Ernährungsstatus müssen die zugrundeliegenden biologischen Mechanismen weiter erforscht werden, bevor endgültige Aussagen getroffen werden können. Bisherige epidemiologische Studien sind sehr limitiert, u. a. weil hauptsächlich Selbstauskünfte als ernährungswissenschaftliches Messinstrument genutzt und keine Serumspiegel kontrolliert wurden. Hier sind weitere Längsschnittstudien notwendig. Der Einfluss von Ernährung (beispielsweise der mediterranen Diät) auf die Karzinogenese ist demgegenüber inzwischen durch verschiedene systematische Reviews und Meta-Analysen gut belegt (Grosso et al., 2017; Farvid et al., 2021; Kazemi et al., 2021; Morze et al., 2021; Ubago-Guisado et al., 2021).
• Die Auswirkungen von psychosozialem Stress auf die Manifestation einer HPV-Infektion sowie der Karzinogenese sind vielzählig und abhängig von der genetischen Ausstattung, bisherigen Erfahrungen und Verhaltensweisen. Studienergebnisse sind teils widersprüchlich, jedoch konnte mehrfach festgestellt werden, dass eine höhere Anzahl an Stressoren, das Fehlen sozialer Unterstützung sowie von Bewältigungsmechanismen das Fortschreiten der Erkrankung durch Fehlregulation des Nervensystems und Störung des Immunsystems begünstigt. Die Grundlagenforschung hat hier in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht (s. Pathophysiologie), nun müssen weitere epidemiologische Studien konzipiert werden, die gleichsam physische und psychosoziale Veränderungen messen (Lugović-Mihić et al., 2021).

Abbildung 1: Faktoren, die an der Entstehung und dem Verlauf von HPV-Manifestationen beteiligt sind (basierend auf aktuellen Literaturdaten; in Ahnlehnung an Lugović-Mihić et al., 2021). Zur Vergrößerung bitte auf das Bild klicken.
 

Pathogenese

• Die infizierten Epithelzellen (bspw. Schleimhautzellen des Gebärmutterhalses oder Hautzellen des Penis) werden durch Einlagerung des genetischen Viruscodes in den Kern der Wirtszelle auf mehrere virusspezifische Mechanismen umkodiert, um Virionennachkommen von HPV zu produzieren (Hebner & Laimins, 2006).
• Zwei dadurch entstehende, dem Virus angehörende Proteine (E6 und E7) sind dabei hauptverantwortlich für die induzierte Onkogenese (Krebsentwicklung) durch Hemmung der Tumorsuppressoren p53 und pRB (zwei Proteine, die die Tumorentstehung sonst verhindern helfen). Die Funktion anderer viraler Proteine (z. B. E1 und E2) ist noch nicht vollständig geklärt (Hebner & Laimins, 2006; de Sanjosé et al., 2018).
• Es wird inzwischen vermutet, dass die viralen Proteine E1 und E2 die virale DNA-Replikation (Virus-Erbgut-Vermehrung) initiieren, während die E5-, E6- und E7-Proteine die Immunreaktion des Wirts unterdrücken, um die Infektion langfristig aufrechtzuerhalten (Della Fera et al., 2021).
• Letztlich greifen onkogene (krebserregende) HPV-Typen zu stark in den Prozess des Zellwachstums und der Differenzierung (Spezialisierung der Zellen) ein und ermöglichen so eine ungehemmte Vermehrung der Zellen (Proliferation), wodurch ein höheres Risiko für maligne (bösartige) Veränderungen wie Tumore besteht. Da der Großteil der Menschen jedoch keine Tumore oder einen bösartigen Krebs nach einer Infektion ausbildet, liegt die Vermutung nahe, dass die Infektion alleine nicht ausreicht. Es sind wahrscheinlich Kofaktoren (zusätzliche Risiken) wie Rauchen notwendig, um die Karzinogenese (Krebsentwicklung) weiter zu triggern (Beutner & Tyring, 1997).
• Bei der Rückbildung von Warzen und Läsionen scheinen Zytokine (Zellbotenstoffe), die von Keratinozyten (Bindegewebszellen) oder Zellen des Immunsystems produziert werden, für die wirksame Immunantwort eine wichtige Rolle zu spielen (Sanclemente & Gill, 2002).

Therapie

• Eine Therapie gegen HPV-Infektionen existiert nicht, nur gegen deren Auswirkungen (präneoplastische Läsionen, Karzinome) (Robert Koch-Institut, 2018a).
• Es gibt verschiedene Therapieoptionen für die durch HPV ausgelösten Karzinomarten, diese sind jedoch abhängig vom Schweregrad und der Lokalisation. Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehören einzeln oder kombiniert primäre Bestrahlung, Chemotherapie, chirurgische Behandlung, hypoxische Zellsensibilisatoren, Immunmodulatoren und Hyperthermie (Datta et al., 2019). Die Behandlung von Krebsvorstufen ist wirksamer als die Behandlung von Karzinomen, für Oropharynxkarzinome sind jedoch keine Vorstufen bekannt (Robert Koch-Institut, 2018a).
• In einem systematischen Review hatten Patienten, die durch eine HPV-Infektion an oropharyngealen Karzinomen erkrankt waren, im Vergleich zu HPV-negativen Patienten mit oropharyngealen Karzinomen eine bessere Prognose und litten an weniger Nebenwirkungen. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Strahlenbehandlung oder Operation bei HPV-positiven Karzinomen, bei HPV-negativen Karzinomen wurden hingegen signifikant schlechtere Ergebnisse durch eine Strahlenbehandlung festgestellt (Wang et al., 2015).
   

Epidemiologie

• In Deutschland gibt es keine Meldepflicht für HPV-Infektionen, nur einzelne Studien, die die Inzidenz untersucht haben (Robert Koch-Institut, 2022a).
• Sowohl Frauen als auch Männer sind von einer Infektion betroffen – schätzungsweise fast 80 % der Weltbevölkerung sind im Alter von 50 Jahren mit mindestens einem HPV-Typ infiziert (Hathaway, 2012).
• Epidemiologische Daten des US National Health and Nutrition Examination Survey zeigen, dass die Prävalenz bei Frauen in der Altersgruppe 20-24 Jahren am höchsten ist (44,8 %) (Steben & Duarte-Franco, 2007). Das RKI listet eine Studie aus den Jahren 2010/2011 auf, in der 35 % der Frauen zwischen 20 und 25 Jahren mit onkogenen (Hochrisiko-)Typen infiziert waren, davon 20 % mit Typ 16. Die meisten (nicht-persistierenden) HPV-Infektionen lassen sich jedoch nach ein bis zwei Jahren mit dem HPV-DNA-Test nicht mehr nachweisen (Schiffman & Castle, 2003).
• Mit dem Alter nimmt die HPV-Prävalenz ab, sehr wahrscheinlich aufgrund einer typspezifischen erworbenen Immunität. Dies muss jedoch nicht für alle HPV-Typen gelten. Außerdem wurde ein protektiver Effekt bei Frauen mit HPV-Typ 16 und Typ-18, nicht aber bei Männern beobachtet (Schiffman & Castle, 2003; Beachler et al., 2016).
• Ob die Häufigkeit von HPV-Infektionen bei schwangeren Frauen im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen höher ist, lässt sich bisher nicht eindeutig aus der Studienlage entnehmen. Das liegt auch daran, dass abhängig von verschiedenen Faktoren wie Alter und Region sehr unterschiedliche Prävalenzen von 5,5 % bis 65 % festgestellt werden (Domža et al., 2011; Liu et al., 2014; Luo et al., 2021; Ardekani et al., 2023).
• Die Gesamtprävalenz von HPV variiert zwar je nach geographischer Lage sehr stark, ist jedoch insgesamt höher in weniger entwickelten Ländern (Ardekani et al., 2023).

Zu den HPV bedingten Krebsfällen...

...bei Frauen:

• HPV-Infektionen verursachen laut dem amerikanischen National Cancer Institute (NIH) etwa 5 % aller Krebsinfektionen weltweit (basierend auf der Annahme, dass 100 % der Gebärmutterhalskrebsfälle auf HPV zurückzuführen sind) (de Sanjosé et al., 2018). Im Jahr 2018 gab es in Deutschland laut RKI knapp 500.000 Neuerkrankungen an Krebs. Übertragen auf die Daten des RKI wäre somit bei 25.000 Krebsfällen HPV die Ursache. Das Robert Koch-Institut schätzt demgegenüber die Anzahl an Krebsneuerkrankungen durch persistierende Infektionen (nicht nur HPV) auf insgesamt etwa 4 % (Robert Koch-Institut, 2021).
• Frauen haben das höchste Risiko für eine Krebsneuerkrankung nach einer Infektion am Gebärmutterhals. Gleichzeitig ist Gebärmutterhalskrebs auch die häufigste Todesursache nach einer Infektion (Palefsky, 2010). Laut RKI gehen 1,9 % der Krebsneuerkrankungen bei Frauen auf Gebärmutterhalskrebs zurück. Von insgesamt 232.700 Krebsneuerkrankungen bei Frauen im Jahr 2018 sind etwa 4.320 Fälle Gebärmutterhalskrebs zuzuordnen (Robert Koch-Institut, 2021).

Abbildung 2: Inzidenz von Gebärmutterhalskrebs (C53) von 1999 bis 2022 laut ZfKD (Zentrum für Krebsregisterdaten, 2025), eigene Darstellung.

• Die Inzidenz an Gebärmutterhalskrebs (C53) ist in Deutschland seit Einführung der gesetzlichen Früherkennungsprogramme 1971 rückläufig. War in den folgenden Jahrzehnten nach Einführung der jährlichen Pap-Abstriche von einem starken Rückgang der Neuerkrankungsraten die Rede, wird mittlerweile eher von einem leichten Rückgang oder einer Stagnation gesprochen (Bujan Rivera & Klug, 2018).
• In 90-100 % der Gebärmutterhalskrebsfälle wird HPV als Ursache diagnostiziert (Kombe Kombe et al., 2020). HPV-Typ 16 macht etwa 50 % der Gebärmutterhalskrebsfälle aus, gefolgt von Typ 18 mit 20 % (Bosch et al., 2002; Burger et al., 1996). Durch zunehmende Mehrfachinfektionen wird jedoch die Schätzung des Anteils der Gebärmutterhalskrebs-Fälle, die auf die verschiedenen Typen zurückzuführen ist, erschwert (Li et al., 2011).
• Bei solchen Annahmen wird nicht berücksichtigt, dass auch andere Viren wie das humane Herpesvirus (HHV) zur Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs beitragen und die Inzidenz erhöhen können (Zhang et al., 2023).
• Trotz Einführung der HPV Impfung in den USA im Jahr 2006 kommt eine im British Medical Journal (BMJ) veröffentlichte Studie mit Daten des offiziellen United States Cancer Statistics (USCS) Programms von 2001 bis 2018 zu dem Ergebnis eines jährlichen Anstiegs der Gebärmutterhalskrebsfälle im Fernstadium (Verbreitung auch in anderen Körperregionen) um 1,3 %. Der größte Anstieg wurde bei Frauen mit Adenokarzinom des Gebärmutterhalses mit 2,9 % festgestellt (Francoeur et al., 2022).

...bei Männern:

• Die HIM-Studie, die bisher einzige multizentrische, prospektive und internationale (USA, Mexiko, Brasilien) Studie zum natürlichen Verlauf von HPV bei Männern hat gezeigt, dass Männer ihr Leben lang und unabhängig vom Geschlechtsverkehr anfällig für eine HPV-Infektion bleiben (Pamnani et al., 2016).
• Das Krebsrisiko durch persistierende HPV-Infektionen ist bei Männern nicht generell geringer als bei Frauen, aber breiter gefächert: Vor allem Penis- sowie Mundhöhlenkrebs sind bei Männern zu nennen, Analkrebs kommt bei Frauen häufiger vor. Die Inzidenz dieser Krebsformen nimmt in der generellen Bevölkerung zu, insbesondere bei Menschen mit Immunsuppression (z. B. durch HIV) (Palefsky, 2010; Sasidharanpillai et al., 2021).

Besonderheiten

• Nur in Ausnahmefällen werden HPV-Tests mit Genotypbestimmung durchgeführt – vor der Impfung wird ein Test auch deshalb nicht empfohlen, weil nur selten eine Infektion mit allen in der Impfung enthaltenen Typen vorliegt.
• Da persistierende Infektionen asymptomatisch verlaufen können und die vorhandenen Impfstoffe nicht alle onkogenen HPV-Typen abdecken, erkennt auch das RKI an, dass die Impfung kein Ersatz für Früherkennungsprogramme sein kann (Zentrum für Krebsregisterdaten, 2023).
• Bisher gibt es in Deutschland nur Früherkennungsprogramme für Gebärmutterhalskrebs (Zervixcarcinom-Screening), nicht aber für andere Tumorlokalisationen wie Vulva, Vagina, Penis oder Anus (Robert Koch-Institut, 2018a).

Die Impfstoffe

• Derzeit sind in Deutschland drei Totimpfstoffe zugelassen: Gardasil® (quadrivalent), Gardasil-9® (nonavalent) als Nachfolger von Gardasil® (quadrivalent) sowie Cervarix® (bivalent) (STIKO, 2015; Robert Koch-Institut, 2018a; Paul-Ehrlich-Institut, 2023).
• Gardasil® enthält Antigene zum Schutz vor den HPV-Typen 6, 11, 16, 18, Gardasil-9® vor den Typen 6, 11, 16 & 18, 31, 33, 45, 52 und 58, Cervarix® vor den Typen 16 & 18 (Robert Koch-Institut, 2018a).
• In anderen Ländern sind weitere HPV-Impfstoffe zugelassen: Cecolin® & Walrinvax® (bivalent) & Cervavax®(quadrivalent) (World Health Organization, 2022).
• Bis 2018 wurden laut RKI weltweit 270 Millionen Impfungen verabreicht. Im aktualisierten Positionspapier von Dezember 2022 führt die WHO seit der ersten Zulassung in den USA im Jahr 2006 eine weltweite Verteilung von 500 Millionen HPV-Impfstoffdosen an (Robert Koch-Institut, 2019; World Health Organization, 2022).
• Die Impfquote in Deutschland beträgt 54 % bei 15 Jahre alten Mädchen und 27 % bei den Jungen (Robert Koch-Institut, 2022b).

Tabelle 2: Zugelassene HPV-Impfstoffe und deren Inhaltsstoffe (European Medicines Agency, 2022, 2023a, 2023b).

Zulassungsstudien:

Es wurden jeweils mehrere RCTs zur Überprüfung der klinischen Wirksamkeit von Cervarix® und Gardasil® durchgeführt – diese nutzten jedoch nicht Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinome) als Endpunkt sondern dessen Vorstufen. Außerdem wurde in keiner der Studien ein echtes Placebo (Kochsalz) verwendet, was eine Nutzen-Schaden-Abwägung aus den vorhandenen Daten kaum ermöglicht. Placebo-kontrollierte Wirksamkeitsstudien wurden bei Gardasil-9 als nicht mehr ethisch ertretbar eingestuft, da die HPV-Impfstoffe Gardasil® und Cervarix® zum Zeitpunkt des Zulassungsprozesses in vielen Ländern bereits empfohlen und eingeführt wurden.

• Cervarix®: Der Impfstoff wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 19.778 Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren untersucht. Die entscheidende große Phase-III-Studie war die PATRICIA-Studie (Studie HPV-008). Primärer Endpunkt waren HPV-16/18-assoziierte CIN2+-Läsionen (Surrogatmarker für Zervixkarzinom). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 40 bis 44 Monate. In der PATRICIA-Studie wurden die Ergebnisse in zwei unterschiedlichen Kohorten analysiert. Die ATP-Kohorte (According to Protocol) umfasste nur Frauen, die das Impfschema vollständig einhielten und zu Studienbeginn streng HPV-naiv für HPV-16/18 waren (keine DNA, keine Antikörper). Die TVC-Kohorte (Total Vaccinated Cohort) umfasste alle Frauen, die mindestens eine Impfdosis erhalten hatten – unabhängig vom HPV-Status zu Beginn. Bei Frauen, die zum Impfzeitpunkt bereits mit HPV-16 oder HPV-18 infiziert waren, gibt es keinen Nachweis eines Schutzes. Direkte Daten zur Verhinderung invasiver Zervixkarzinome liegen nicht vor. Folgende Tabelle zeigt die wichtigsten Ergebnisse der Cervarix®-Zulassungsstudien:

Tabelle 3: Endpunkte, Risiken und Risikoreduktion in der PATRICIA-Zulassungsstudie, eigene Darstellung (European Medicines Agency, 2023a). AR: Absolutes Risiko, ARR: Absolute Risikoreduktion, RRR: Relative Risikoreduktion

• Gardasil®: Der Impfstoff wurde in vier doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-II/III-Studien mit insgesamt 20.541 Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren untersucht. Die entscheidenden Phase-III-Studien waren FUTURE I (Protokoll 013) und FUTURE II (Protokoll 015). Primäre Endpunkte waren HPV-6/11/16/18-assoziierte Läsionen (Genitalwarzen, VIN, VaIN, CIN, Zervixkarzinome). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 3,6 Jahre (bis zu 4 Jahre). In den Studien wurden die Ergebnisse in zwei unterschiedlichen Kohorten analysiert. Die PPE-Kohorte (Per-Protocol-Efficacy) umfasste nur Frauen, die das Impfschema vollständig einhielten und zu Studienbeginn HPV-naiv für die relevanten Typen waren (ähnlich wie bei Cervarix® die ATP-Kohorte). Die modifizierte ITT-Kohorte (Full Analysis Set) umfasste alle Frauen, die mindestens eine Impfdosis erhalten hatten – unabhängig vom HPV-Status zu Beginn (ähnlich wie bei Cervarix® die TVC-Kohorte). Zusätzlich wurden Daten für Männer (16–26 Jahre, Protokoll 020) erhoben, mit Fokus auf Genitalläsionen, Genitalwarzen und PIN. Bei Vorliegen einer HPV-6/11/16/18 Infektion gibt es keinen Nachweis eines Schutzes. Direkte Daten zur Verhinderung invasiver Karzinome liegen nicht vor. Folgende Tabelle zeigt die wichtigsten Ergebnisse der Gardasil®-Zulassungsstudien (nach Studienende):

Tabelle 4: Endpunkte, Risiken und Risikoreduktion in der FUTURE I/II-Zulassungsstudie, eigene Darstellung (European Medicines Agency, 2022). AR: Absolutes Risiko, ARR: Absolute Risikoreduktion, RRR: Relative Risikoreduktion, CIN: Zervikale intraepitheliale Neoplasie, AIS: Adenocarcinomata in situ, PIN: penile/perineale/perianale intraepitheliale Neoplasien.

• Gardasil-9®: Der Impfstoff wurde in zehn klinischen Studien bewertet. Die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 wurde primär mit einer Bridgingstudie bewertet, mit der eine vergleichbare Immunogenität (gemessen anhand der geometrischen Mittelwerte der Titer [GMTs]) von Gardasil 9 im Vergleich zum 4v-HPV-Impfstoff nachgewiesen wurde. In der Zulassungsstudie 001 wurde die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 mit der Wirksamkeit des 4v-HPV-Impfstoffs bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren verglichen (N = 14.204). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 43 Monate. In den Studien wurden die Ergebnisse in der PPE-Kohorte (Per-Protocol-Efficacy wie bei Gardasil®) analysiert. Bei Vorliegen einer Infektion mit einem der Impfstoff-HPV-Typen gibt es keinen Nachweis eines Schutzes. Direkte Daten zur Verhinderung invasiver Karzinome liegen nicht vor. Folgende Tabelle zeigt die wichtigsten Ergebnisse der Gardasil®9-Zulassungsstudien (nach Studienende):

Tabelle 5: Endpunkte, Risiken und Risikoreduktion in der Studie 001 zum Vergleich von Gardasil-9® und einem 4-valenten HPV-Impfstoff, eigene Darstellung (European Medicines Agency, 2023b). AR: Absolutes Risiko, ARR: Absolute Risikoreduktion, RRR: Relative Risikoreduktion, CIN: Zervikale intraepitheliale Neoplasie, AIS: Adenocarcinomata in situ, PIN: penile/perineale/perianale intraepitheliale Neoplasien.
 

Impfquote

Abbildung 3: Impfquote gegen HPV nach Geschlecht von 2011 bis 2024 in Deutschland laut VacMap – Dashboard zum Impfgeschehen in Deutschland (Robert Koch-Institut, 2026).
 

Wirksamkeit der Impfung

• Ein wirksamer Impfschutz kann nur erreicht werden, wenn es noch zu keiner (persistierenden) Infektion mit einem in den Impfstoffen enthaltenen HPV-Typen gekommen ist – die Impfstoffe nutzen rein präventiv zum Schutz vor Krebsvorstufen (Robert Koch-Institut, 2019; Smalley Rumfield et al., 2020; Wang et al., 2020).
• Von daher empfehlen behördliche Kommissionen (bspw. die STIKO im Einklang mit amerikanischen Instituten wie dem NIH und dem Advisory Committee on Immunization Practices der CDC) sogar noch nach einer Infektion mit einem nicht impfpräventablen HPV-Typus eine HPV-Impfung, „weil der Impfstoff sie möglicherweise vor Hochrisiko-HPV-Typen schützt, die sie noch nicht erworben haben“ (National Cancer Institute, 2021). Betroffene sollen auch darauf hingewiesen werden, dass die Impfung nicht bei der akuten Infektion hilft.
• Laut einer Kohortenstudie mit Modellsimulation von 2007 beträgt die number needed to vaccinate (NNV) zur Verhinderung eines Falls von Gebärmutterhalskrebs 329 (80 % KI, 195-757). Dabei wurde von einer lebenslangen Immunität und 95 % Effektivität der Schutzimpfung ausgegangen – wurde jedoch eine Abnahme von 3 % des Impfschutzes pro Jahr postuliert, lag die NNV bei 9080 (!) (Brisson et al., 2007).
• In einem Review der WHO von 2007, bei dem Daten zur HPV-Impfung von Frauen, die bisher keine Infektion durchgemacht haben, ausgewertet wurden, wird der Schutz durch Gardasil® (quadrivalent) und Cervavax® gegenüber einer persistierenden Infektion (und den daraus resultierenden Folgen) auf über 90 % beziffert (Cutts et al., 2007). Neuere Studien (auch Real-World-Daten) bestätigen diesen Wert, unter anderem auch für Gardasil-9® (Bosch et al., 2016; Wang et al., 2020; Man et al., 2022).
• Die Wirksamkeit variiert jedoch auch je nach geographischer Lage aufgrund der unterschiedlichen HPV-Typ-spezifischen Prävalenz: In Asien beträgt der Schutz von Gardasil-9® etwa 87,7 %, in Afrika 91,7 %, in Nordamerika 92 %, in Europa 90,9 %, in Lateinamerika und der Karibik 89,5 % und in Australien 86,5 % (Zhai & Tumban, 2016).
• Allerdings werden epidemiologische Beobachtungsstudien zur Wirksamkeit der HPV-Impfungen gegen Krebsvorstufen von einem systematischen Review und Meta-Analyse (höchste Evidenzstufe) als „mit zahlreichen Verzerrungen behaftet“ bewertet (Markowitz et al., 2022).
• Weitere systematische Reviews konstatieren, dass der Nutzen der HPV-Impfstoffe bei Männern (im Gegensatz zum Nutzen bei Frauen) noch nicht ausreichend erforscht ist und weitere RCTs notwendig sind (Wang et al., 2022; Rosado et al., 2023).

Der allergrößte Teil der Literatur zur HPV-Impfung bezieht sich auf die Verringerung von Krebsvorstufen. Mittlerweile liefern jedoch nicht mehr nur Modellierungsstudien Hinweise darauf, dass die HPV-Impfung die Inzidenz von Zervixkarzinomen direkt verringert (Osmani & Klug, 2021).

• Eine schwedische Registerstudie untersuchte Daten von 1,67 Mio. Mädchen und Frauen im Alter von 10 bis 30 Jahren von 2006 bis 2017. Gebärmutterhalskrebs wurde bei 19 Frauen diagnostiziert, die den quadrivalenten Impfstoff erhalten hatten, und bei 538 Frauen, die den Impfstoff nicht erhalten hatten. Die kumulative Inzidenz entsprach 47 pro 100.000 Personen für die geimpfte Gruppe und 94 pro 100.000 Personen für die nicht geimpfte Gruppe (da in der nicht geimpften Gruppe mehr als doppelt so viele Personen eingeschlossen wurden). Nach Adjustierung für Kovarianten lag das Inzidenzratenverhältnis bei 0,12 für Frauen, die vor einem Alter von 17 Jahren geimpft wurden, und bei 0,47 bei Frauen, die nach einem Alter von 17 Jahren geimpft wurden. Die relative Risikoverringerung für Frauen, die sich vor dem Alter von 17 Jahren haben impfen lassen, wurde mit 88 % (66-100 % bei einem Konfidenzintervall von 95 %) angegeben (Lei et al., 2020).
• Eine englische Beobachtungsstudie versuchte die Effekte der HPV-Impfung auf die Inzidenz an Gebärmutterhalskrebsfällen und CIN3-Fällen bei Frauen im Alter von 20 bis unter 30 Jahren seit Start der englischen Impfempfehlung 2008 bis 2019 zu evaluieren. Dafür wurden Daten eines bevölkerungsbasierten Krebsregisters ausgewertet. Die Ergebnisse deuten in Einklang mit anderen Studien darauf hin, dass je früher die Impfung erfolgte, desto höher auch die relative Verringerung der Gebärmutterhalskrebsraten war, verglichen mit der ungeimpften Referenzkohorte: 87 % für Kinder im Alter von 12 bis 13 Jahren, 62 % im Alter von 14 bis 16 Jahren und 34 % im Alter von 16 bis 18 Jahren (Falcaro et al., 2021).
• Eine neue, medial zu Beginn 2024 häufig zitierte schottische bevölkerungsbasierte Beobachtungsstudie verknüpfte Screenings-, Immunisierungs- und Krebsregisterdaten, um den Einfluss des Alters, die Anzahl der Impfdosen und sozioökomische Faktoren (Deprivationsindex) auf die Gebärmutterhalskrebsinzidenz zu untersuchen. Hierzu wurden Frauen, die zwischen dem 1. Januar 1988 und dem 5. Juni 1996 geboren wurden, in die Analyse einbezogen. Bei Frauen, die im Alter von 12 bis 13 Jahren geimpft worden waren, konnte kein einziger Fall an Gebärmutterhalskrebs festgestellt werden. Bei Frauen, die zwischen 14 und 22 Jahren geimpft worden waren, wurde eine signifikante Verringerung der Inzidenz im Vergleich zu ungeimpften Frauen festgestellt (3,2 vs. 8,4 pro 100.000 Einwohner). Die Ergebnisse lassen zudem darauf schließen, dass bereits eine Dosis des Impfstoffes im Alter von 12 bis 13 Jahren sehr effektiv ist und dass der sozioökonomische Status bzw. der Grad der Benachteiligung einen hohen Einfluss auf die Zervixkarzinominzidenz hat (Palmer et al., 2024).

Bei all diesen Ergebnissen muss jedoch beachtet werden, dass …

• … Gebärmutterhalskrebsfälle in den aufgeführten Studien allgemein sehr selten waren, sodass bestimmte Zusammenhänge (wie z. B. zwischen der Anzahl Impfdosen und dem Risiko für Gebärmutterhalskrebs) gar nicht erst berechnet werden konnten (Lei et al., 2020, Falcaro et al., 2021). Gleichzeitig war die Inzidenz in der Studie von Lei et al. (2020) jedoch ungewöhnlich hoch: Zervixkarzinome sollen in der Studienpopulation bei ungeimpften Frauen mit einer Häufigkeit von 94 pro 100.000 und bei geimpften Frauen mit 47 pro 100.000 aufgetreten sein. Das Zentrum für Krebsregisterdaten in Deutschland kommt jedoch auf eine standardisierte kumulative Inzidenz unabhängig vom Impfstatus von 9,5 Fälle pro 100.000 Frauen (2020). Die Studienautoren erklären nicht, weshalb die Inzidenz bei der Studienpopulation so hoch war.
• … alle diese Studien Frauen nur bis zu ihrem 30. Lebensjahr untersucht haben. Der allergrößte Teil der Zervixkarzinom-Fälle (≥ 90 %) tritt in Deutschland jedoch erst nach dem 30. Lebensjahr auf (s. Abbildung 2). Außerdem kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Erkrankung lediglich in ein höheres Lebensalter verschoben wird, wenn z. B. die Immunität nachlässt oder andere HPV-Typen, über deren onkogenes Potential noch nicht so viel bekannt ist und die nicht von den Impfungen abgedeckt werden, dominanter werden. Auch deshalb fordern Forscher eine kontinuierliche Überwachung der HPV-Typen über einen längeren Zeitraum und Anreize, um mehr Frauen zu vorsorglichen Screening-Maßnahmen zu bewegen (Palmer et al., 2024).
• … ein healthy volunteer bias nicht ausgeschlossen werden kann: Geimpfte Frauen könnten generell eine verbesserte Risikowahrnehmung und ein vermehrtes Gesundheitsverhalten im Vergleich zu ungeimpften Frauen aufweisen (z. B. Raucherstatus, sexuelle Aktivität und Verhütung, Fettleibigkeit). Es ist gemeinhin anerkannt, dass diese Faktoren auch mit der Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs in Verbindung stehen (Lei et al., 2020).
• … nur etwa 18-23 % (≈ 1/5) der englischen, schottischen und schwedischen Jugendlichen mit 15 Jahren sexuelle Kontakte gehabt haben (World Health Organization, 2020). Insofern sind die Ergebnisse, die eine sehr viel höhere Impfeffektivität durch eine Impfung von 12- bis 13- Jährigen im Vergleich zu 14- bis 16- Jährigen annehmen, nur vorsichtig interpretierbar.
• … bei allen Untersuchungen eine relative Risikoverringerung (RRR) berechnet wurde. Die RRR vergleicht lediglich zwei absolute Risiken und bildet daraus ein Verhältnis – es wird hierbei nicht berechnet, mit welcher generellen Wahrscheinlichkeit ein bestimmtes Ereignis bei einem Menschen in einer bestimmten Zeit eintritt. Dies wird durch die absolute Risikoreduktion (ARR) bestimmt. Das absolute Erkrankungs- und Sterberisiko innerhalb der nächsten zehn Jahre ist laut Daten des Zentrums für Krebsregisterdaten (RKI) in allen Altersgruppen sehr niedrig.

Abbildung 2: Erkrankungs- und Sterberisiko in Deutschland nach Alter, ICD-10 C53, Datenbasis 2019 (Zentrum für Krebsregisterdaten, 2023).
 

Impfstrategie

Hinsichtlich der Impfstrategie werden vor allem drei Effekte in der Fachliteratur diskutiert: Replacement, Kreuzimmunität und Herdenimmunität.

Replacement und Kreuzimmunität:

• In der Fachwelt herrschte lange Zeit keine Einigkeit darüber, ob es durch die HPV-Impfstoffe zum Replacement-Phänomen oder zu einer Kreuzimmunität kommt (Covert et al., 2019; Gray et al., 2019, 2020; Man et al., 2021; Hampson, 2022). 
• Für Ersteres gibt es mittlerweile gute Anhaltspunkte: In einer neueren Studie mit Real-World-Daten aus Finnland konnte gezeigt werden, dass 4 und 8 Jahre nach Start der Impfkampagne in den Gemeinden, in denen Männer und Frauen bivalent gegen HPV geimpft worden waren, ein starker Rückgang der Genotypen 16 und 18 erreicht wurde, aber auch eine höhere Diversität an HPV-Genotypen gemessen werden konnte. In Gemeinden, in denen nur Frauen oder niemand geimpft wurde, gab es schwächere oder keine typenspezifischen Herdeneffekte, sodass das Replacement hier nicht nachgewiesen werden konnte. Die Autoren folgern, dass diese „Nischenbesetzung“ auch eine Auswirkung auf die Früherkennungsprogramme haben könnte (Pimenoff et al., 2023). Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums halten es überdies für möglich, dass die Genotypen 16 und 18 künftig durch andere Hochrisikotypen ersetzt werden (Deutsches Ärzteblatt, 2023). Damit ist der Replacement-Effekt der HPV-Impfung kaum noch zu bezweifeln. Offen bleibt, inwiefern dies den Schutz vor verschiedenen Krebsarten beeinträchtigt.
• Eine Plausibilität für mögliche Kreuzimmunitäten ergibt sich daraus, dass einige karzinogene HPV-Typen, die nicht von den vorhandenen Impfstoffen abgedeckt werden, ähnliche Epitope wie diejenigen HPV-Typen haben, gegen die die Impfung immunisieren soll. Beispielsweise sind die HPV-Typen 31, 33 und 35 phylogenetisch mit 16 verwandt, 45 dagegen mit 18. Bisherige Studien deuten jedoch eher auf keinen oder einen limitierten und je nach HPV-Typ recht unterschiedlichen Schutz durch kreuzreaktive Antikörper hin (Nilyanimit et al., 2024; Shing et al., 2024).
• Weitere Hinweise auf Genotypen-Konkurrenz und und mögliches frühes Replacement liefern zwei große Analysen. Eine chinesische Querschnittsstudie mit Daten aus einer Phase-III-RCT zeigte statistisch signifikante negative Assoziationen zwischen den in Impfstoffen enthaltenen und nicht in Impfstoffen enthaltenen Genotypen (u. a. HPV16 vs. 52, HPV18 vs. 52/58, HPV58 vs. 52). Multiple Infektionen erhöhten das Risiko für CIN2+ und HSIL+ (OR ca. 2,2). Eine amerikanische Studie mit Daten des National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) der US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) mit über 9.040 Frauen über 18 Jahren fand bei Impfung nach dem ersten Geschlechtsverkehr ein 48 % höheres Risiko für hrHPV-Infektionen (OR 1,48; 95 %-KI 1,16–1,88) und einen 59 %igen Anstieg der HPV66-Prävalenz bei Geimpften, während andere Genotypen rückläufig oder stabil waren. Als Limitationen müssen klar benannt werden: Beide Studien haben Querschnittscharakter (keine Längsschnittdaten); die chinesische Studie adjustierte nicht für Sexualverhalten und ist in der Übertragbarkeit auf Europa begrenzt; die NHANES-Daten erlauben keine Rückschlüsse auf Kausalität und sind anfällig für Confounding durch Verhaltensunterschiede (Su et al., 2024; Zhang et al., 2025). 

Herdeneffekte:

• Eine neue schwedische Registerstudie, veröffentlicht 2025 im Journal Infectious Diseases, konnte einen Hinweis zu möglichen Herdeneffekten durch die HPV-Impfung liefern. Es wurden 813.882 primäre HPV-Screening-Tests aus den Jahren 2014–2023 analysiert. Bei Frauen, die im Jahr 2000 geboren wurden und eine Impfquote von 82-83 % aufwiesen, zeigte sich ein 98 %iger Rückgang von HPV-16 und ein 99 %iger Rückgang von HPV-18 gegenüber ungeimpften Frauen, die im Jahr 1984 geboren waren. Dadurch kommt es zum Anstieg der Number Needed to Screen (NNS) zum Detektieren oder Verhindern von beispielsweise HPV-16-ausgelösten Zervixkarzinomen von 24.500 auf 229.000. Die Studienautoren sehen in den Ergebnissen einen Nachweis für einen Herdenschutz. Als Stärken sind die sehr große registerbasierte Kohorte und die statistische Methode zu nennen, die Alter, Untersuchungsjahr und Geburtenjahrgang getrennt betrachtet. Es müssen aber auch das querschnittartige Design (besser wäre Längsschnitt, um eine längere Zeitperiode abzudecken), die fehlende Adjustierung für Sexualverhalten, Migration und andere Störfaktoren sowie den Wechsel der Teststrategie im Jahr 2022 als Limitationen genannt werden. Mögliche Replacement-Effekte bei den nicht im Impfstoff enthaltenen Hochrisikotypen wurden nur oberflächlich untersucht: Laut den Daten der Studie waren 2023 die meisten der untersuchten Genotypen (31, 45, 51, 52, 33/58, 35/39/68, 56/59/66) bei den stark geimpften jungen Kohorten weiterhin hoch prävalent; lediglich HPV-31 zeigte einen signifikanten Rückgang – dieser wurde aber nicht im Zeitverlauf und auf Störfaktoren überprüft (Gray et al., 2025).
• Zu ähnlichen Ergebnissen kommen auch zwei weitere aktuelle europäische Studien. Eine finnische community-randomisierte Studie in 33 Gemeinden mit einer relativ niedrigen Impfquote von 24-45 % zeigte bei ungeimpften Frauen einen signifikanten Rückgang der HPV16/18-Prävalenz (0,64 für HPV16, 0,72 für HPV18) sowie eine direkte Impfeffektivität von 89–96 % bei Geimpften. Eine niederländische Kohortenstudie fand eine Reduktion von HPV16-Infektionen um 71–73 % und von HPV45 um 67–70 % beim Vergleich ausschließlich ungeimpfter Kohorten (eine Kohorte mit Frauen kurz nach Einführung der Impfung und eine Kohorte mit Frauen 8-13 Jahre später). Beide Studien weisen als Stärke eine (Cluster-)Randomisierung auf, als Schwäche wiederum ein mögliches Confounding durch das Sexualverhalten, Migration oder einen Selektionsbias. Außerdem war der Herdeneffekt zu HPV16 in der finnischen Studie nicht signifikant (Middeldorp et al., 2025; Lehtinen et al., 2026).

Zur Anzahl notwendiger Impfdosen:

• Es mehren sich Daten, die aufzeigen, dass eine Impfdosis eine ähnliche Impfstoffeffektivität wie eine Serie von zwei oder drei Impfdosen erzeugt. Auch die WHO empfiehlt eine solche Vorgehensweise, stützt sich dabei aber vor allem auf Beobachtungsstudien mit langem Follow-up (World Health Organization, 2022).
• Ein systematisches Review mit Meta-Analyse zu Interventions- und Beobachtungsstudien mit insgesamt über 900.000 Frauen konnte einen mindestens 8 Jahre anhaltenden, ähnlichen Impfschutz gegen HPV-Infektionen und Krebsvorstufen bei einfach und mehrfach geimpften Probanden ermitteln. Die Verringerung der Inzidenz von Gebärmutterhalskrebs wurde jedoch wie so häufig auch beim Impfschema mit nur einer Dosis nicht gemessen (Setiawan et al., 2024).
• Auch Daten der DoRIS- und KEN SHE-Studie zeigen anhand von Antikörpermessungen 24 bzw. 36 Monate nach Verabreichung eine ähnliche Wirksamkeit des von der WHO-empfohlenen reduzierten Impfschemas. Insgesamt müsse laut einer Veröffentlichung im Fachjournal The Lancet, welche diese beiden Studien aufgreift und in den Kontext der globalen Bemühungen zur Reduzierung von Zervixkarzinomen stellt, das anerkannte Multi-Dosis-Paradigma zu proteinbasierten Subunit-Impfstoffen infragegestellt werden (Fokom-Defo et al., 2024).
   

Langzeiteffekte

Bisher ist die Studienlage bei der Beurteilung des langfristigen Schutzes der HPV-Impfung durch die induzierten Antikörper sehr begrenzt.

• Die in RCTs nachgewiesene längste Dauer der präventiven Wirkung von Gardasil-9® betrug in der Costa-Rica-Studie 11 Jahre, in der FUTURE-II-Studie 14 Jahre und in der skandinavischen V503-002-Studie 8 Jahre (Hoes et al., 2022; Kurosawa et al., 2022). Eine Subgruppenanalyse der Costa-Rica-Studie (n=398) ergab sogar eine konstant hohe HPV-16/18-Seropositivität über 16 Jahre. Eine Extrapolation des leichten Rückgangs der Antikörper macht Schutzeffekte von über 20 Jahren realistisch, sollte aufgrund der kleinen Stichprobe aber erst noch in weiteren Studien bestätigt werden (Porras et al., 2024). Da die sexuell aktivste Phase in den 20er und 30er Jahren liegt, ist die Nachbeobachtung zur Beurteilung der Impfeffektivität bis in diesen Zeitraum unerlässlich.

Im Kontrast zu den oben genannten randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) mit teilweise sehr kleinen Subgruppen stehen Beobachtungsstudien mit ähnlichem oder längerem Follow-up und größeren untersuchten Populationen – aber auch einem höheren Risiko für Verzerrungen.

• In der dänischen Trial23-Studie wurden Daten von 15.668 Frauen des Geburtsjahrgangs 1994 im nationalen Screening-Programm nachverfolgt (insgesamt >103.000 Personenjahre), von denen 95 % mit Gardasil® geimpft wurden. Die Nachbeobachtung startete 9 Jahre nach der Impfung und endete 15 Jahre nach der Impfung (insgesamt 7 Jahre Follow-up). Die Impfung war mit einer 56%igen Reduktion des Gesamtrisikos für histologisch bestätigte CIN2+ assoziiert (HR 0,44; KI 95 %, 0,34–0,57%) und einer 95%igen Reduktion HPV16/18-assoziierter Läsionen (HR 0,05; KI 95 %, 0,03–0,09 %). Gegenüber den nicht vom Impfstoff abgedeckten Hochrisiko-Genotypen HPV31/33/45/54/58 sowie HPV35/39/51/56/59/68) zeigte sich eine nicht signifikante Reduktion von 32 bzw. 30 %. So zeigte sich eine deutliche Verschiebung des Genotypen-Spektrums durch die verbleibende Last an nicht im Impfstoff enthaltenen Genotypen. Als Limitationen müssen klar die eingeschränkte statistische Power durch die kleine Gruppe an ungeimpften Frauen (5 % der Kohorte) sowie mögliches Confounding durch Unterschiede im Sexualverhalten, der Screening-Teilnahme dem sozioökonomischen Status und anderen Faktoren wie Rauchen bedacht werden (Nonboe et al., 2026).
• Eine 2026 veröffentlichte schwedische Beobachtungsstudie (n=778.943 Teilnehmer, geb. 1985-1998) untersuchte den Schutz vor hochgradigen vulvovaginalen Läsionen (einschließlich Karzinomen) über einen Zeitraum von 17 Jahren bei ungeimpften und rund 11-12 Jahre bei geimpften Frauen. 32,9 % der Frauen erhielten mindestens eine Dosis Gardasil®. Die Impfung war mit einer 37%igen Reduktion des Risikos für hochgradige vulvovaginale Läsionen assoziiert (adjustiertes IRR 0,63; KI 95 % 0,50–0,81). Zu den Limitationen zählen mögliches Confounding durch gesünderes Verhalten und höhere Screening-Teilnahme bei Geimpften (Healthy-Vaccinee-Bias, aber es wurde auf sozioökonomische Faktoren und Familienanamnese justiert), mögliches Underreporting von vulvovaginalen Erkrankungen durch fehlendes systematisches Screening (bei beiden Gruppen), das für invasive Karzinome kurze Follow-up (die Teilnehmerinnen waren am Ende der Nachbeobachtung zwischen 24 und 37 Jahre alt, das mittlere Erkrankungsalter liegt laut Zentrum für Krebsregisterdaten bei 73, deswegen waren die Karzinome auch so selten, dass sie nicht separat analysiert werden konnten) sowie die Unterschiede in Follow-up und Gruppengröße bei geimpften und ungeimpften Personen (Zentrum für Krebsregisterdaten, 2024; Deng et al., 2026).

Nebenwirkungen

• Generell werden die zugelassenen HPV-Impfungen von den Herstellern und behördlichen Institutionen als sicher eingestuft und daher zur medizinischen Verwendung zugelassen (STIKO, 2015; Robert Koch-Institut, 2018a; National Cancer Institute, 2021; Krebsinformationsdienst, 2022).

Hinweis: Um die Tabelle vollständig anzuzeigen, scrollen Sie bitte mit Maus oder Touchpad nach rechts und links.

Tabelle 6: Nebenwirkungen der zugelassenen HPV-Impfstoffe (European Medicines Agency, 2022, 2023a, 2023b).
 

Schwerwiegende Folgen

Darüber hinaus gibt es auch schwerere Komplikationen, deren Häufigkeit selten, aber noch nicht abschließend geklärt ist und zu deren Ätiologie noch mehr geforscht werden muss. Hierfür wäre in Deutschland ein Impfregister vorteilhaft, wie es in skandinavischen Ländern (Schweden, Dänemark) angewendet wird, erklärt Katharina Paul, Forscherin vom Institut für Soziologie der Universität Wien (Deutschlandfunk, 2021). So lange müssen sich deutsche Forscher auf die reliablen Daten aus dem Ausland stützen:

POTS & CRPS:

• Am 5. November 2015 hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) darüber informiert, dass eine erneute Überprüfung der HPV-Impfstoffe hinsichtlich des Auftretens der beiden Syndrome komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS) und posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom (POTS) vorgenommen wurde. Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) kam zu dem Ergebnis, dass kein ursächlicher Zusammenhang zwischen den HPV-Impfstoffen und CRPS / POTS bestand (Paul-Ehrlich-Institut, 2015).
• Jedoch zeigt ein vertrauliches Dokument, dass große Uneinigkeit unter den Experten hinsichtlich der Bewertung bestand. Die EMA stützte sich bei der Bewertung auf die Daten, die „von den Arzneimittelherstellern zur Verfügung gestellt wurden, obwohl nachgewiesen wurde, dass die Unternehmen mögliche neurologische Schäden zu niedrig angegeben hatten.“ Die Frage nach der Häufigkeit von neurologischen Schäden nach der HPV-Impfung bleibt somit weiterhin ungewiss (Gøtzsche & Jørgensen, 2022). Ein Literaturreview der American Autonomic Society kommt jedenfalls zu dem Ergebnis, dass kein kausaler Zusammenhang zwischen HPV-Impfungen und CRPS hergestellt, eine Korrelation aber auch nicht ausgeschlossen werden kann (Barboi et al., 2020).

Ovarialinsuffizienz:

• Im Bereich der öffentlichen Gesundheit wird aufgrund von Fallberichten immer wieder über einen Zusammenhang zwischen HPV-Impfungen und primärer Ovarialinsuffizienz (POF) diskutiert. In einer dänischen Kohortenstudie mit 996.300 Mädchen und Frauen konnte kein Zusammenhang gefunden werden. Aufgrund der Seltenheit des Ereignisses konnte eine klinisch relevante Zunahme jedoch auch nicht ausgeschlossen werden (Hviid & Myrup Thiesson, 2021).
• Eine Studie aus dem Jahr 2022 mit Daten des amerikanischen Spontanmeldesystems Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) kommt zu dem Ergebnis, dass es sich hierbei um ein potentielles Sicherheitssignal handelt, welches nur teilweise auf den notoriety bias (bandwagon-effect, Mitläufereffekt) zurückgeführt werden kann.
• Die biologische Plausibilität ist über die Toxizität oder Autoimmunmechanismen gegeben: Sowohl aluminiumhaltige als auch nicht-aluminiumhaltige HPV-Impfungen enthalten Polysorbat 80, ein Adjuvans, das in Rattenstudien zu ähnlichen Schädigungen an Eierstöcken geführt hat. Da andere Impfstoffe (Rotavirus, Pneumokokken und Meningokokken, Diphtherie, Tetanus, Keuchhusten, Influenza, Hepatitis A und B sowie Poliomyelitis) ebenfalls Polysorbat 80 enthalten, ist jedoch auch ein anderer Mechanismus denkbar. Hier ist unbedingt weitere Forschung notwendig, um einen Zusammenhang dieses (wenn auch seltenen) Ereignisses ausschließen zu können (Tatang et al., 2022).

Synkope:

• Dass das Gehirn kurzzeitig nicht mehr mit Sauerstoff versorgt wird und es somit zu Bewusstlosigkeit kommt, tritt häufiger nach der HPV-Impfung als nach allen anderen zugelassenen Impfungen auf (Rodríguez-Galán et al., 2014; Chandler et al., 2017). Die Melderate für schwerwiegende Nebenwirkungen der HPV-Impfstoffe in Australien (passives Meldesystem) lag 2005 bei 13.2 pro 100.000 Einwohner. Davon entfielen etwa 5 % auf Synkopen (Dey et al., 2016). Eine retrospektive Fallstudienserie in Australien von 2007-2009 kam demgegenüber auf einen Wert von 7.8 pro 100.000 Einwohner (Crawford et al., 2011). Bei 12-13-jährigen Jungen und Mädchen scheint sich mit 29.6 pro 100.000 Dosen nochmal eine höhere Frequenz an Synkopen als in der Allgemeinbevölkerung zu finden (Phillips et al., 2020).

Weitere mögliche Komplikationen:

• Es tauchen immer wieder Einzelfallberichte über Komplikationen nach einer HPV-Impfung auf, beispielsweise über chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Inflammatory bowel disease, IBD), z. B. Colitis ulcerosa, oder über Multiple Sklerose (FOCUS online, 2016). In einer spanischen Kohortenstudie mit 388.669 Mädchen konnte jedoch kein erhöhtes Risikosignal für IBD erkannt werden (Martín-Merino et al., 2021). Auch zwischen Multipler Sklerose (sowie anderen entzündlich-demyelinisierenden Erkrankungen des zentralen Nervensystems [ZNS]) und Gardasil® (quadrivalent) konnte in einer dänisch-schwedischen Kohortenstudie mit 3.983.824 Mädchen und Frauen im Alter von 10 bis 44 Jahren kein Zusammenhang hergestellt werden (Scheller et al., 2015).
   

Kritik an der Sicherheit der HPV-Impfstoffe

• Bis 2013 waren die Studien zur Sicherheit von HPV-Impfstoffen laut einem systematischen Review grundlegend als unzureichend einzustufen:
  
  „Auch die Behauptung, dass HPV-Impfstoffe ein beeindruckendes Sicherheitsprofil aufweisen, wird nur durch eine äußerst mangelhafte Konzeption der Sicherheitsstudien gestützt und steht im Widerspruch zu den sich häufenden Belegen aus Datenbanken zur Überwachung der Impfstoffsicherheit und Fallberichten, die die HPV-Impfung weiterhin mit schwerwiegenden unerwünschten Folgen (einschließlich Tod und dauerhaften Behinderungen) in Verbindung bringen. Wir kommen daher zu dem Schluss, dass eine weitere Verringerung der Gebärmutterhalskrebserkrankungen am besten durch eine Optimierung der Gebärmutterhalskrebs-Vorsorge (die keine derartigen Risiken birgt) und die gezielte Beeinflussung anderer Krankheitsfaktoren erreicht werden könnte, anstatt sich auf Impfstoffe mit fragwürdigen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilen zu verlassen“ (Tomljenovic et al., 2013). (Übers. d. Verf.)
   
• Aber auch in einem neueren (2020) veröffentlichen systematischen Review und einer Meta-Analyse von 24 klinischen Studienberichten mit 95.670 Teilnehmern, an denen auch der bekannte dänische Impfforscher Peter C. Gøtzsche mitgearbeitet hat, wird gefolgert:
  
  „Bei einer Nachbeobachtungszeit von vier Jahren führten die HPV-Impfstoffe zu einer Verringerung der HPV-bedingten Vorstufen von Gebärmutterhalskrebs und der Behandlungsverfahren, aber zu einer Zunahme schwerer Störungen des Nervensystems (explorative Analyse) und allgemeiner Schäden. Da die eingeschlossenen Studien in erster Linie auf die Bewertung des Nutzens und nicht angemessen auf die Bewertung der Schäden ausgelegt waren, ist unklar, inwieweit der Nutzen die Schäden überwiegt. Der begrenzte Zugang zu klinischen Studienberichten und Studiendaten mit Fallberichtsformularen verhinderte eine gründliche Bewertung. […] Eine große, industrieunabhängige, multizentrische Studie mit zwei Dosen Gardasil 9 im Vergleich zu einem Kochsalz-Placebo wäre wahrscheinlich aufschlussreich, um ein genaueres Nutzen-Schaden-Verhältnis zu ermitteln, aber wir sind uns bewusst, dass eine solche Studie in den meisten Fällen als unethisch angesehen wird“ (Jørgensen et al., 2020). (Übers. d. Verf.)
   
• Das systematische Review zur Sicherheit der HPV-Impfung von der renommierten Cochrane Collaboration, eigentlich internationaler Goldstandard hinsichtlich der Methodik, wurde 2018 aus den eigenen Reihen (Jørgensen et al., 2018) stark kritisiert – was laut Netzwerk Evidenzbasierte Medizin e. V. (EbM) eine handfeste Führungskrise (und die Entlassung von Peter C. Gøtzsche) bei Cochrane ausgelöst hat. Der „Zoff um die HPV-Impfung“ wurde sogar von den Medien aufgegriffen (Bartens, 2018).
• Eine Publikation von Ingrid Mühlhauser im EbM fasst die wesentlichen Kritikpunkte zusammen: darunter die Auswahl der Kontrollintervention und unvollständige Berichte über unerwünschte Wirkungen. Verfügbare unerwünschte Wirkungen wurden vergleichbar zu „Placebo“ klassifiziert. Hinzu kommt, dass 25 von 26 eingeschlossenen Studien von Impfherstellern finanziert wurden und die Beobachtungszeit nicht lange genug war, um Rückschlüsse auf die Ausbildung von Gebärmutterhalskrebs ziehen zu können. Trotzdem belegt das Cochrane-Review die Sicherheit und Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe (Mühlhauser, 2018).
• Im November 2025 veröffentlichte die Cochrane-Gesellschaft zwei aktualisierte systematische Reviews mit Meta-Analyse – eines zu vorhandenen randomisierten kontrollierten Studien (60 Studien, n=154.414, Follow-up 7 Monate bis 11 Jahre) und eines zu den nach der Zulassung der HPV-Impfstoffe veröffentlichten Beobachtungsstudien (225 Studien, n=132 Mio.). Obwohl (wie oben dargestellt) vorherige systematische Reviews mit Meta-Analyse mit weniger inkludierten Studien (24/50 erhaltene klinische Studienberichte) schwere Störungen des Nervensystems (POTS und CRPS) nach HPV-Impfung feststellten (Jørgensen et al., 2020), waren die Autoren des ersten Cochrane-Reviews mit 33 von 60 erhaltenen klinischen Studienberichten nicht dazu in der Lage, eine solche Analyse vorzunehmen. Die Autoren gaben in ihrem Bericht auch nicht an, wie viele Patienten in den 33 klinischen Studienberichten beobachtet wurden. Dennoch folgerten die Autoren: In den Studien wurden keine Sicherheitsbedenken festgestellt (Bergman et al., 2025). 
• Die inkludierten Beobachtungsstudien in dem zweiten Cochrane-Review waren gar nicht erst darauf ausgelegt, die Schäden über eine längerfristige Nachbeobachtung zu erkennen, sondern nur die Vorteile zu messen (Henschke et al., 2025). Es erübrigt sich zu erwähnen, dass Beobachtungsstudien – insbesondere zur HPV-Impfung – im Gegensatz zu RCTs stark verzerrungsanfällig sind. Das lässt sich auch daran erkennen, dass geimpfte Personen eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit hatten, an einer Vorsorgeuntersuchung teilzunehmen (was ein klarer Fall für einen Healthy-Vaccinee-Bias ist). Nicht zuletzt muss auch die schlechte Berichtsqualität der inkludierten Studien erwähnt werden: Von 20 Studien, die über das Auftreten von Gebärmutterhalskrebs berichtet haben, wiesen 9 ein kritisches, 7 ein schweres und 4 ein moderates Verzerrungsrisiko auf. Das BMJ berichtete darüber, dass die Studienautoren „sagten, sie wollten hochwertige Daten weitergeben, um Falschinformationen in den sozialen Medien entgegenzuwirken, die einen massiven Einfluss auf die Impfquoten hatten“ (Übersetzung des Verf.) (Wise, 2025). Darum findet sich auch diese Schlussfolgerung in der Studie: „Es gibt Hinweise darauf, dass die HPV-Impfung das Risiko der häufigsten in den sozialen Medien gemeldeten Nebenwirkungen nicht erhöht“ (Übersetzung des Verf.). Diese „hochwertigen Daten“ hat das Cochrane-Review aber gar nicht enthalten.
• Eine weitere 2025 veröffentlichte systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse 11 Phase-II/III-randomisierten kontrollierten Studien zur Sicherheit der HPV-Impfstoffe im Vergleich zu Placebo trifft ähnliche Aussagen wie die Cochrane-Reviews: Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bei schweren unerwünschten Ereignissen (aber auch nicht bei Fieber, Kopfschmerzen, gastrointestinalen oder kutanen Symptomen). Es wurde lediglich eine höhere Rate an lokalen Reaktionen, Müdigkeit und Myalgie identifiziert. Nach AMSTAR-2 muss die Vertrauenswürdigkeit der Studie jedoch als niedrig eingestuft werden, da die Autoren keine detaillierte Liste mit Begründungen über die ausgeschlossenen Studien angefügt haben. Außerdem handelt es sich bei den Daten ausschließlich um kurzfristige Sicherheitsdaten (dos Santos et al., 2025). 

DNA-Verunreinigungen der HPV-Impfstoffe?

• In den letzten Jahren wurde vor allem bei den COVID-19-Impfstoffen eine Verunreinigung mit DNA-Fragmenten (Plasmiden) diskutiert. Doch schon im Jahr 2012 konnte ein Wissenschaftler Plasmid-DNA-Restmengen in mehreren Proben des Gardasil®-Impfstoffes nachweisen. Diese lagen am Aluminium gebunden vor, was dafür sorgt, dass körpereigene Enzyme sehr wahrscheinlich keinen Abbau vornehmen können. So könnte es durch die Aufnahme der aluminiumgebundenen Rest-DNA in die Immunzellen zur Aktivierung des Toll-like-Rezeptors-9 (TLR9) kommen, sodass entzündliche Prozesse aktiviert werden. Das Fazit von Dr. Lee, Pathologe und Direktor von Milford Molecular Diagnostics: Die klinische Bedeutung ist ungewiss und die Impfstoffsicherheit muss weiter untersucht werden (Lee, 2012).
• Derzeit findet in Los Angeles ein Prozess gegen das herstellende Unternehmen Merck aufgrund der Sicherheit des HPV-Impfstoffs statt. Wie Investigativjournalistin Marianne Demasi berichtet, wurden kürzlich Dokumente freigegeben, die darauf hinweisen, dass die Pharma-Firma von den DNA-Verunreinigungen wusste und wichtige Sicherheitstests nicht durchführte (Demasi, 2025a).
• Merck wurde 2011 von der Schweizer Arzneimittelbehörde Swissmedic aufgefordert, Daten über die Plasmidreste in Gardasil®-vorzulegen. Solche Daten konnte das Unternehmen jedoch nicht liefern, schlug jedoch einen für Swissmedic in der Sache nicht zweckmäßigen Test (Schätzung des HPV-DNA-Gehalts anhand des „Hefe-DNA-Gehalts“) vor. Intern hielt Merck es laut den veröffentlichten E-Mails nicht für notwendig, solche Tests überhaupt durchzuführen. Später gab die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) zur Überraschung von Merck öffentlich bekannt, dass die Pharma-Firma von „kleine Mengen an rekombinanten HPV-L1-spezifischen DNA-Restfragmenten im Impfstoff“ gewusst habe. Diese Veröffentlichung nutzte Merck aus, sodass Swissmedic den Antrag auf neue Daten zu den Verunreinigungen schließlich zurückzog (Food and Drug Administration, 2011; Demasi, 2025a).
• Dies führte Demasi schließlich zu der Schlussfolgerung, dass Gardasil® „ohne ordnungsgemäße Tests auf HPV-L1-DNA-Kontamination zugelassen und weltweit vertrieben“ wurde. Auch die Sicherheitsbehörden hätten Hinweise auf eine Kontamination fahrlässig und vorsätzlich blind übersehen (Demasi, 2025a) (für weitere Informationen zum Sachverhalt s. Abschnitt “Adjuvantien”).

Adjuvantien

• Der Impfstoff Gardasil® (quadrivalent) sowie der Nachfolger Gardasil-9® enthalten einen neuen Wirkverstärker: Aluminiumhydroxyphosphat-Sulfat (AAHS). In Cervarix® ist AS04, 3-O-desacyl-4′-monophosphoryl Lipid A an Aluminiumphosphat adsorbiert, enthalten.
• Studien an Tieren deuten darauf hin, dass das in den HPV-VLP-Impfstoffen genutzte AAHS als Adjuvanz einen Einfluss auf das Ausmaß und die Qualität der zellulären Immunantwort haben kann (Caulfield et al., 2007). Bisher wurden Aluminiumverbindungen wie AAHS vor allem mit der Verbesserung der humoralen Immunantwort, speziell der verbesserten Produktion von Antikörpern in Verbindung gebracht (Reyes & Patarroyo, 2023).
• In dem bereits erwähnten Prozess gegen Merck in Los Angeles, über den Marianne Demasi berichtet, wurde durch im Februar 2025 veröffentlichte Dokumente enthüllt, dass sich mit HPV-L1-DNA ein bisher nicht deklariertes Adjuvans in Gardasil® befindet. Merck soll von den immunogenen Eigenschaften dieser Milliarden von DNA-Fragmenten in jedem Impfstoff gewusst haben – und bewusst Schritte unternommen haben, diese in der endgültigen Impfstofformulierung zu erhalten. Durch interne E-Mails wird ersichtlich, dass Mitarbeiter auf Nachfragen dazu ausweichend reagieren sollten. Laut Demasi verstößt dies gegen die Grundsätze der Transparenz und der informierten Einwilligung, da Millionen von Menschen einen Impfstoff mit nicht ausreichend deklarierten und womöglich sogar schädigenden Inhaltsstoffen erhalten haben. Laut dem Pathologen Dr. Lee kann die HPV-L1-DNA zum Verlust der Immuntolzeranz führen, was das Risiko für Autoimmunerkrankungen erhöht. Der weitere Prozess zur Aufklärung des Sachverhalts wurde auf September 2025 verschoben (Demasi, 2025b).
• Es gibt weitere ungeklärte Fragen bezüglich des Sicherheitsprofils. Doshi et al. kritisieren die Sicherheitsbewertung in den Zulassungsstudien des quadrivalenten HPV-Impfstoffs Gardasil®:
  
  „In den Datenquellen wurde die Kontrollsubstanz inkonsistent als 'Placebo'-haltiges Aluminiumadjuvans angegeben (manchmal mit Dosisangaben). Amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat (AAHS) wurde in keinem Eintrag im Studienregister erwähnt, wohl aber in allen Veröffentlichungen und CSRs. In drei von fünf Studien wurde in den Einwilligungsformularen die Kontrollsubstanz als "inaktiv" bezeichnet. In keiner Veröffentlichung, keinem Register, keinem Einwilligungsformular, keiner Zusammenfassung des CSR und keinem Prüfplan wurde eine Begründung für die Auswahl der Kontrollsubstanz angegeben“ (Doshi et al., 2020) (Übersetzung des Verfassers).
   
• In ähnlicher Weise kritisieren auch die dänischen Forscher Petersen & Gluud, dass es keine ausreichenden bzw. mangelnde Beweise für die Sicherheit von AAHS gibt:
  
  „Die Unterlagen der dänischen Arzneimittelbehörde zeigen Unstimmigkeiten in den Versuchsunterlagen von zwei klinischen Studien mit Gardasil aus den Jahren 2002 und 2003, die vor der Zulassung durchgeführt wurden. […] Nach Angaben der EMA wurde AAHS erstmals 2004 in Europa als Adjuvans in Procomvax eingeführt, einem Impfstoff gegen das Hepatitis-B-Virus und Haemophilus influenza Typ b. Die EMA berichtet, dass AAHS ohne eine Sicherheitsbewertung vor der Zulassung eingeführt wurde. Das Adjuvans unterscheidet sich nach Angaben des Unternehmens sowohl physikalisch als auch funktionell von allen anderen bisher verwendeten Aluminiumadjuvantien. Nutzen und Schaden des Adjuvans AAHS müssen genauestens bewertet werden“ (Petersen & Gluud, 2021) (Übersetzung des Verfassers).
   
• Eine 2024 veröffentlichte Studie, in der Wissenschaftler die Gründe des Herstellers für die Verwendung eines aluminiumhaltigen, reaktogenen Stoffes als Placebo in den klinischen Zulassungsstudien von Gardasil® zu verwenden, kommt zu dem Ergebnis, dass dies keinen Nutzen hatte und die Studienteilnehmer unnötig Risiken ausgesetzt hat. Dementsprechend müsse dies als Verstoß gegen die medizinische Ethik gewertet werden. Reaktogene Stoffe wie Aluminium-Adjuvantien seien generell unangemessen, da sie die Entdeckung von impfstoffbezogenen Sicherheitssignalen erschweren würden (Tomljenovic & McHenry, 2024).
   

Sonstiges

• Zukünftig könnten auch HPV-Schleimhautimpfstoffe zum Einsatz kommen. In einer Mäusestudie konnte Cervarix® über den alternativen Impfpfad des Auges sicher verabreicht werden und eine systemische Immunantwort hervorrufen (Kim et al., 2023).
• Das Zentrum für Krebsregisterdaten des Robert Koch-Institutes kann den größten Rückgang der Zervixkarzinom-Neuerkrankungsraten noch vor Einführung der HPV-Impfungen (2006) verzeichnen (Zentrum für Krebsregisterdaten, 2022).

Die Empfehlungen

• Die STIKO empfiehlt allgemein die Impfung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 9-14 Jahren. Die Impfserie sollte vor dem ersten Geschlechtsverkehr abgeschlossen sein und versäumte Impfungen sollten spätestens bis zum 18. Lebensjahr nachgeholt werden (STIKO, 2015).
• Gardasil-9® solle im Alter von 9-13 Jahren verimpft werden, Cervarix® von 9-14 Jahren, jeweils im 2-Dosen-Impfschema mit einem Abstand von 6 Monaten (das RKI spricht hier von mindestens fünf Monaten).
• Falls die erste Impfung im Alter von 15 Jahren oder älter verabreicht wird, sollen drei Dosen mit dem Impfschema 0-2-6 (Gardasil-9®) bzw. 0-1-6 (Cervarix®) verimpft werden. Danach wird keine Auffrischungsimpfung fällig, da von einem langfristigen Schutz ausgegangen wird (STIKO, 2015; Robert Koch-Institut, 2018, 2019).

Für weitere Informationen finden Sie hier den Impfkalender der STIKO.
 

Die Argumente

Im Epidemiologischen Bulletin 12/2007 hat die STIKO erstmals die Impfung gegen humane Papillomviren (damals für Mädchen von 12 bis 17 Jahren) empfohlen. Folgende Aspekte nannte das Gremium in der Impfempfehlung (Robert Koch-Institut, 2007):

• Primäres Ziel war die Reduktion der Krankheitslast durch Gebärmutterhalskrebs. Daten zur Seroprävalenz von HPV-Infektionen oder Prävalenz von HPV-DNA-Nachweisen lagen für Deutschland jedoch nicht vor. Die STIKO stützte sich hierbei vor allem auf Daten aus den USA, nach denen 25 % der 20 bis 29 Jahre alten Frauen in den USA für den Genotyp HPV 16 positiv sind und etwa 70 % der sexuell aktiven Frauen sich mindestens einmal im Leben mit einem HPV-Typ infizieren.
• Zur Wirksamkeit der Impfstoffe führte die STIKO die Zulassungsstudien zu Gardasil® und Cervarix® auf (s. HPV: Die Impfung). Auf Basis der Lebenszeitinzidenz von 1.100/100.000 für Gebärmutterhalskrebs und einer lebenslangen Impfstoffeffektivität von 92,5 % kam die STIKO auf eine NNV von 98 bzw. bei einer Durchimpfungsrate von 70 % 140. Diese Ergebnisse begründen für die STIKO das öffentliche Interesse an der Impfung zur Verbesserung der Gesundheit von Mädchen und Frauen.
• Obwohl Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit aus den Zulassungsstudien nur für 16-bis 26-Jährige vorlagen, legte die STIKO die Altersspanne der Impfempfehlung auf damals 12 bis 17 Jahre fest. Die genaue Dauer der Immunität des Impfschutzes war nicht bekannt, ebenso wenig die Notwendigkeit einer Auffrischimpfung (zum damaligen Zeitpunkt wurden 3 Impfdosen anstatt wie heute 2 Impfdosen empfohlen).
• Die Impfung gegen HPV sollte auch dabei helfen, andere Impfserien im Jugendalter (Tetanus, Diphtherie, Pertussis, Polio, Hepatitis B, MMR, Windpocken) zu vervollständigen.
• Modellrechnungen konnten laut STIKO aufgrund der „unvollständigen Datenlage zur Wirksamkeit der Impfung in dieser Zielgruppe und zur Epidemiologie der HPV-Infektionen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen“ nicht durchgeführt werden.
• Von einer Herdenimmunität ist die STIKO damals nicht ausgegangen – der Nutzen der Impfung wurde im reinen Eigenschutz begründet. Ebenso wenig wurde von einem Replacement der HPV-Genotypen ausgegangen.
• Die zeitgleiche Gabe von HPV- und Hepatitis-B-Impfstoffen führte laut STIKO zu niedrigeren Antikörperkonzentrationen gegen Hepatitis B (die klinische Bedeutung sei aber unklar gewesen). Der Einfluss auf die Immunantwort anderer Impfungen war damals nicht bekannt.
• Die STIKO plädierte dafür, dass Früherkennungsmaßnahmen weiterhin unverändert in Anspruch genommen werden sollen.

Im August 2009 hat die STIKO ein Epidemiologisches Bulletin veröffentlicht, in dem eine aktuelle Bewertung der HPV-Impfung vorgenommen wurde, da weitere Studien veröffentlicht wurden und mehrere Wissenschaftler verschiedener Fachrichtungen im November 2008 die HPV-Impfung infrage gestellt haben (Robert Koch-Institut, 2009):

• Die STIKO hatte dafür eine erneute Literaturrecherche zu dem Thema durchgeführt mit (laut eigenen Angaben) unterschiedlichen Suchstrategien in verschiedenen Datenbanken. Die genaue Strategie (inkl. PICO-Schema, Keywords, Blockbuilding, MeSH-Terms) wurde jedoch nicht angegeben, sodass dies nicht mit dem Vorgehen eines systematischen Reviews verglichen werden kann. Es wurden drei randomisierte klinische Studien sowie ein systematisches Review zur Wirksamkeit der HPV-Impfung, Health Technology Assessment Berichte verschiedener europäischer Länder, sowie ein Positions-Paper der WHO, eine Leitlinie des ECDC und eine S3-Leitlinie identifiziert.
• Die STIKO spricht davon, dass Impfstoffe vorrangig anhand der Verhinderung von Gebärmutterhalskrebsvorstufen mäßiger und schwerer Ausprägung (CIN 2, CIN 3 und CIS) beurteilt wurden – was auch den Empfehlungen eines Expertengremiums der WHO entsprach. Obwohl die STIKO hier von „vorrangig“ spricht, gab es damals keine Studien zur direkten Verhinderung von Gebärmutterhalskrebs durch HPV-Impfung. Das liegt auch daran, dass es laut WHO 15-20 Jahre dauert, bis sich aus veränderten Zellen bzw. Krebsvorstufen Gebärmutterhalskrebs ausbildet und das mittlere Erkrankungsalter bei Mitte 50 liegt (Zentrum für Krebsregisterdaten, 2023; World Health Organization, 2025). Also konnte die Impfung ohnehin zum damaligen Zeitpunkt nicht anders beurteilt werden.
• Bei den randomisierten doppelblind- und Placebo-kontrollierten Wirksamkeitsstudien handelte es sich um die FUTURE 1 und 2 Studie (zu Gardasil®) und die PATRICIA-Studie (zu Cervarix®) (für weitere Informationen zu den Studien s. Zulassungsstudien unter „Die Impfung“). 
• Zur Sicherheit der Impfstoffe gibt die STIKO an, dass bis 2009 > 40 Millionen Dosen Gardasil® und ca. 7,5 Millionen Dosen Cervarix® verabreicht wurden. Daten aus den USA (bzw. dem amerikanischen Spontanmeldesystem VAERS), Deutschland und Australien ergaben laut STIKO keine schwerwiegenden Impfnebenwirkungen mit kausalem Zusammenhang zu Impfung. Das Sicherheitsprofil sei vergleichbar mit dem herkömmlicher Impfstoffe.
• Weiterhin bestanden laut STIKO offene Fragen zur Impfung, darunter zur Dauer des Impfschutzes bzw. zur Notwendigkeit von Auffrischimpfungen, zum direkten Einfluss der Impfung auf die Reduktion der Krankheitslast an Gebärmutterhalskrebs (!), zum Replacement und zur Herdenimmunität sowie zum Auftreten von seltenen Impfnebenwirkungen. Es ist bezeichnend, dass die STIKO die Impfung mit dem Ziel der Senkung der Krankheitslast an Gebärmutterhalskrebs eingeführt hat, obwohl sie weiß, dass dieser Aspekt bisher noch ungeklärt ist und weiterer Forschung bedarf. 

Genau fünf Jahre später, im August 2014, hat die STIKO eine Änderung der HPV-Impfempfehlung publiziert: Fortan sollen Mädchen nicht mehr im Alter von 12 bis 17 Jahren sondern 9 bis 14 Jahren gegen HPV geimpft werden. Außerdem reichen 2 Impfdosen im Abstand von 6 Monaten (Robert Koch-Institut, 2015). Die STIKO begründet dies wie folgt:

• Es wurde ein systematisches Review zur Dauer der Schutzwirkung nach HPV-Impfung durchgeführt. Darauf basierend hat die STIKO geprüft, ob bei Vorziehen des Impfalters der Impfschutz ausreichend lange anhält, um in der Phase des höchsten Infektionsrisikos einen ausreichenden Schutz zu ermöglichen. Die genaue Suchstrategie wurde aber (wie zum vorherigen Bulletin erläutert) nicht publiziert.
• Außerdem sollte mit der Herabsetzung des Impfalters der Anteil der sexuell unerfahrenen Mädchen an der Gruppe der Geimpften erhöht werden. Eine HPV-Impfung kann nur dann einen ausreichenden Schutz gegen die jeweiligen Genotypen vermitteln, wenn es noch zu keiner Infektion gekommen ist. Anmerkung von ÄFI: Zugleich führt die geänderte Impfempfehlung aber auch dazu, dass die Kinder- und Jugendlichen in einem Alter geimpft werden, in dem die Selbstbestimmung weniger ausgeprägt ist – so entscheiden weniger sie für sich und ihren Körper über diese Impfung und mehr ihre Eltern. Diese ethischen Überlegungen wurden von der STIKO nicht aufgegriffen.
• In das systematische Review der STIKO sind 15 Primärstudien eingegangen, davon 10 RCTs (46.436 Teilnehmer, davon 23.225 in der Kontrollgruppe). In der durchgeführten Meta-Analyse wurde kein Hinweis auf das Nachlassen des Impfschutzes (> 5 Jahre nach Grundimmunisierung im Vergleich zu < 5 Jahre nach Grundimmunisierung) entdeckt. Die relative Effektivität des Impfstoffes gegen persistierende Infektionen betrug demnach nach 27 Monaten 90 % und nach 6 Jahren (Median) 95 %. Bei CIN2+-Läsionen lag die relative Wirksamkeit nach 36 Monaten bei 84 % und nach 7 Jahren bei 86 %.
• Auf Basis neuer Daten geht die STIKO nun davon aus, dass viele Mädchen nach der alten Empfehlung (12-17 Jahre) ihre Impfung zu spät (erst nach dem ersten Geschlechtsverkehr) erhalten. Etwa 50 % der Mädchen (ohne Migrationshintergrund) im Alter von 16 Jahren hatten bereits Geschlechtsverkehr. Viele Frauenarztbesuche (68 % der Mädchen ohne Migrationshintergrund, 57 % mit) finden erst nach dem ersten Geschlechtsverkehr statt. Während bei den 17-Jährigen die Impfquote bei 50 % lag, war sie bei den 14-Jährigen unter 20 %. Die STIKO folgert, dass in Ländern ohne Schulimpfprogramme (wie Deutschland) eine Erreichbarkeit der Zielgruppe schwierig sei. Durch das Vorziehen des Impfalters könnten Vorsorgeuntersuchungen wie die U11 (Alter 9-10 Jahre) und J1 (12-14 Jahre) genutzt werden, um die Impfquote bei sexuell unerfahrenen Mädchen zu steigern. Zudem werde so das Impfprogramm international an Länder wie England, Dänemark, die Niederlande, USA, Kanada und Australien angeglichen.
• Zuletzt hat die STIKO eine mathematische Modellierung vorgestellt (veröffentlicht im Journal vaccine), laut der bei einer 50%igen Impfquote (nur Mädchen) in den nächsten 100 Jahren 100.000 Gebärmutterhalskrebsfälle verhindert werden könnten. Die STIKO bezeichnete dieses Modell als „konservativ“, da ein Nachlassen des Impfeffektes angenommen wurde. Der angenommene Impfeffekt wurde von der STIKO aber nicht aufgeführt. In der Modellierung wurde der Schutz vor HPV-Infektion mit 98 % und einem nachlassenden Impfeffekt von 10 % alle 10 Jahre angegeben (dementsprechend nach 20 Jahren 79,4 % relative Wirksamkeit, nach 30 Jahren 71,4 %, nach 40 Jahren 64,3 %) (Horn et al., 2013).

Im bisher letzten Epidemiologischen Bulletin zur HPV-Impfung (26/2018) hat die STIKO die Impfempfehlung erstmals auf Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren (zwei Dosen im Abstand von mindestens 5 Monaten) ausgeweitet. Die Empfehlung für Mädchen blieb unverändert bestehen. Folgende Gründe hat die STIKO für ihre Entscheidung geliefert (Robert Koch-Institut, 2018b):

• Als primäres Impfziel wird nun die Reduktion der Krankheitslast durch HPV-assoziierte Tumoren bei beiden Geschlechtern ausgegeben. Neben dem Zervixkarzinom (ca. 4.600 Neuerkrankungen und ca. 1.600 Todesfälle/Jahr in Deutschland) werden HPV-bedingte Karzinome bei Frauen (Vulva, Vagina, Anus, Oropharynx) und bei Männern (Penis-, Anal- und insbesondere Oropharynxkarzinome) von der STIKO berücksichtigt. 
• Einerseits wird wieder von einem Eigenschutz der geimpften Jungen/Männer vor HPV-assoziierten Erkrankungen gesprochen. Andererseits wird nun durch die Ergebnisse einer Meta-Analyse davon gesprochen, dass Herdeneffekte (im Sinne der Reduktion der Häufigkeit an Genitalwarzen und der Prävalenz von Hochrisiko-HPV-Typen bei ungeimpften Personen) möglich sind.
• Das von der STIKO durchgeführte systematische Review ist hinsichtlich der Literaturrecherche (wie schon zu vorherigen Bulletins angegeben) nicht transparent. Als Ergebnis wurde eine hohe relative Impfstoffeffektivität gegen persistierende Infektionen und Läsionen bei HPV-naiven Jungen/Männern (bis 100 % gegen persistierende anale Infektionen mit HPV 18 sowie 67 % gegen Genitalwarzen in einem RCT) ermittelt. Aber auch in diesem Bulletin gibt es keine Daten zur direkten Krebsprävention durch Impfung (auch aufgrund der Latenz). 
• Die Evidenz wurde nach GRADE bewertet – für Feigwarzen war sie hoch; für anogenitale Infektion, persistierende orale Infektion, persistierende anogenitale Infektion und AIN Grad II moderat; für AIN Grad III niedrig; für inzidente orale Infektion PIN Grad II bzw. III sehr niedrig.
• Zur Sicherheit: Laut STIKO wurden keine Impfnebenwirkungen in kausalem Zusammenhang bei Jungen/Männern entdeckt. Bis 2018 wurden über 270 Millionen Impfdosen vor allem bei Frauen verimpft, was laut STIKO das sehr gute Profil bestätigt.
• Die STIKO hat eine Modellierung und eine gesundheitsökonomische Evaluierung in die Begründung einbezogen. Zur Modellierung: Bei einer Mädchenimpfquote von 44,6 % und Jungenimpfquote von 22,3 % könnten laut STIKO zusätzlich ca. 22.122 Zervixkarzinome + 25.226 andere HPV-Karzinome verhindert werden. Die NNV lag so bei 246 für einen HPV-assoziierten Krebsfall (beide Geschlechter), 527 für ein Zervixkarzinom, 64 für Genitalwarzen. Zur Gesundheitsökonomik: Die STIKO kam bei der Kosten-Nutzwert-Analyse zu dem Ergebnis, dass die HPV-Impfung bei einem Preis von 113-138€ kosteneffektiv ist (26.000–30.000 €/QALY).
• Offene Punkte aus vorherigen Bulletins (die Dauer der Schutzwirkung oder ein mögliches Replacement) wurden nicht behandelt. Die STIKO geht nun aber von einem langanhaltenden Schutz bei beiden Geschlechtern aus (mind. 20 Jahre).
   

Kritik an den STIKO-Empfehlungen

Wie oben dargestellt, ziehen sich durch alle vier Epidemiologische Bulletins der STIKO zur HPV-Impfung folgende zwei kritische Aspekte:fehlende Daten zur direkten Verringerung von Krebs sowie Transparenzmängel bei den durchgeführten (systematischen) Reviews.

Neben dem geringen absoluten Risiko, an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken und zu versterben, sowie den Unsicherheiten des Impfstoffsicherheitsprofils gibt es weitere Gründe, die gegen die allgemeine Impfempfehlung und für eine individuelle Beratungssituation sprechen. Zusammenfassend seien hierbei die Argumente und noch ungeklärten Fragen zu diesem Thema aufgelistet, welche die Gesundheitswissenschaftlerin Ingrid Mühlhauser 2009 im Interview mit der Berliner Ärztekammer angeführt hat, die auch in diesem Fachbeitrag bereits ausführlich beschrieben und belegt wurden und nach wie vor Gültigkeit besitzen:

1. Die Impfung wirkt nur, wenn man mit dem entsprechenden Virus noch nicht infiziert war.
2. Der Schutz gegen die Infektion könnte über die Zeit abnehmen.
3. Die Impfung könnte in geringerem Maße auch gegen andere krebserregende Viren wirken als jene, gegen die geimpft wurde (Kreuzreaktion). Aber es könnte auch sein, dass andere Viren, gegen die nicht geimpft wurde, eher krebserregend wirken (Replacement).
4. Die Impfstoffe könnten sich in ihrer Wirksamkeit und folglich in ihren Nebenwirkungen unterscheiden.
5. Geimpfte Frauen könnten die Früherkennung weniger in Anspruch nehmen [„Ich bin gegen Krebs geimpft.“].
6. Risikofaktoren könnten sich ändern, z. B. Symptome weniger ernst genommen oder auf Kondome verzichtet werden [„Ich bin gegen Infektionen geimpft“].
7. Behandlungsmöglichkeiten für Gebärmutterhalskrebs könnten sich ändern.
8. Die Qualität der Früherkennung auf Gebärmutterhalskrebs könnte sich ändern. Zum Beispiel könnte durch Qualitätssicherung und Verlängerung der Untersuchungsintervalle die Rate an abklärungsbedürftigen Befunden und operativen Eingriffen verringert werden.

(Mühlhauser, 2009)

• Schließlich sei auf eine Veröffentlichung der WHO hingewiesen, in der konstatiert wird, dass – anders als in Deutschland bisher empfohlen – eine Impfung gegen HPV ausreicht, um eine gute Immunität zu erzeugen (World Health Organization, 2022). Diese Aussage steht in Einklang zu den Ergebnissen neuester wissenschaftlicher Studien, laut denen eine ähnliche Wirkung einer einzelnen Dosis im Vergleich zu zwei oder drei HPV-Impfstoffdosen erreicht wird (Setiawan et al., 2024). Das Impfalter könnte demnach in eine spätere Phase verschoben werden, in der Jugendliche mehr an der Entscheidung beteiligt werden können.

Die FDP-Fraktion im nordrhein-westfälischen Landtag hat 2024 einen Antrag eingebracht mit dem Ziel, eine HPV-Impfkampagne an Schulen einzuführen. ÄFI hat anlässlich dieser Initiative eine kritische Stellungnahme verfasst und für die Ausschussanhörung eingereicht. Darin wird die schwache Evidenzlage für die HPV-Impfung betont und auf den Nutzen einer informierten Impf-Entscheidung hingewiesen.

In ihrem Antrag formulierte die FDP-Landtagsfraktion mehrere Ziele: die Information über die HPV-Impfung zu stärken, um die Eigenverantwortung junger Menschen zu fördern; „Misstrauen gegenüber der Impfung zu reduzieren und so die Motivation zum Impfen zu steigern“, insbesondere auch Jungen und junge Männer von der Impfung zu überzeugen; um „an nordrhein-westfälischen Schulen ein landesweit koordiniertes Programm freiwilliger HPV-Impfungen einzuführen“ (DS 18/5426). Der Titel des Antrags: „HPV-Impfungen fördern – freiwillige Schulimpfungen einführen!“

Hier weiterlesen

Hier die aktualisierte Stellungnahme (27. Mai 2024) lesen​​​​​​​

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Das Hintergrundpapier zur Fachbeitragsaktualisierung gibt unter anderem Aufschluss über die angewandte Methodik von ÄFI zur Literatursuche und den Gründen für den Einschluss bzw. Ausschluss von Studien.

Wissenschaftliches Hintergrundpapier von März 2026 (HPV)