Kostenlos: Der ÄFI-Newsletter
Bleiben Sie beim Thema Impfungen und individuelle Impfentscheidung
auf dem neuesten Stand:
per E-Mail
aktuell, evidenzbasiert, verständlich
Adjuvantien
Was sind Adjuvantien und welche gibt es? Sind diese in den Impfstoffen überhaupt notwendig und wenn ja, in welchen? Wurden sie ausreichend erforscht, um Nutzen und Risiken beurteilen zu können? Und was sollten Ärztinnen und Ärzte sowie Patientinnen und Patienten unbedingt über Adjuvantien wissen? Antworten auf diese und weitere Fragen finden Sie im nachfolgenden Fachbeitrag.
Vorbemerkung:
Die folgenden Ausführungen dienen der Information und ersetzen keinesfalls das ärztliche Beratungsgespräch. Hier werden Fakten präsentiert, die Eltern wie auch Ärztinnen und Ärzten in einem Aufklärungsgespräch helfen können. Ärztinnen und Ärzte für individuelle Impfentscheidung e. V. (ÄFI) übernimmt keine Garantie für Vollständigkeit, hat die hier verfügbaren Inhalte jedoch nach bestem Wissen und Gewissen am aktuellen Fach- und Sachstand zusammengetragen. Über die wissenschaftliche Arbeit des Vereins erfahren Sie hier mehr. Der Fachbeitrag wird jährlich aktualisiert. Das dargelegte Wissen entspricht dem Kenntnisstand zum angegebenen Veröffentlichungs- bzw. Aktualisierungsdatum. Weitere Informationen erhalten Sie auch in unserem Podcast.
Auf einen Blick:

Definition
Pharmakologisch wirksame Begleitstoffe, welche die Wirksamkeit (Immunogenität) von Impfstoffen verbessern sollen

Geschichte
Beginn Anfang des 20. Jahrhunderts, bis in die 1990er-Jahre waren Aluminiumsalze die einzigen Adjuvantien; 2020 erstmals Lipidnanopartikel in Impfstoffen am Menschen zugelassen

Verwendung
In allen Arten von Totimpfstoffen – inaktivierte Impfstoffe, Adsorbatimpfstoffe, mRNA-Impfstoffe, Proteinimpfstoffe, Spaltimpfstoffe, Untereinheitenimpfstoffe sowie Vektorimpfstoffe – es gibt wenige Ausnahmen, die keine Adjuvantien benötigen

Immunstimulantien
Gefahrensignalmoleküle, welche über verschiedene Signale und ko-stimulatorische Moleküle eine stärkere adaptive Immunreaktion hervorrufen

Trägersysteme
Moleküle, die Antigene oder Ausgangsstoffe binden und deren Präsentation an der Zielzelle erleichtern, sodass eine T-Zell-Antwort folgt

Vorteile
Ohne Adjuvantien wären Totimpfstoffe kaum realisierbar geworden; es werden weniger Impfstoffdosen und Wirkstoff benötigt; die Antikörperreaktion wird beschleunigt, breiter und funktionaler

Wissenslücken
Selbst bei den am längsten untersuchtesten Aluminiumadjuvantien bestehen noch große Wissenslücken – bspw. sind die Rezeptoren und die Signalübertragung, die zu Antikörper- und T-Helferzellenreaktionen führen, unzureichend bekannt

Sicherheit
Ein Kind, das nach STIKO geimpft werden soll, bekommt bis zum Alter von 5 bis 6 Jahren 3,015 bis 5,8 mg Aluminium verabreicht, die langfristigen Auswirkungen sind ebenso wie der Einfluss von Größe und Eigenschaften der Partikel kaum bekannt; Lipidnanopartikel weisen eindeutig entzündliche Eigenschaften auf und stehen deshalb im Verdacht, für eine Reihe von Nebenwirkungen der COVID-19-Impfstoffe verantwortlich zu sein

Nutzen-Risiko-Verhältnis
Allgemein schwer einschätzbar – die Wirksamkeit der Aluminiumadjuvantien ist sicher, jedoch sind die Mechanismen unklar und langfristige Auswirkungen unbekannt – die Wirksamkeit der Lipidnanopartikel ist dagegen eingeschränkt und es gibt potentielle Sicherheitssignale
Fachbeitrag:
Definition
Es gibt verschiedene Definitionen dafür, was Adjuvantien sind. Der Begriff leitet sich vom Lateinischen „adjuvare“ her, was „helfen“ bedeutet. Erstmals geprägt wurde er wahrscheinlich 1920 vom französischen Tierarzt Gaston Ramon, als dieser bei seiner Arbeit am Pariser Institut Pasteur entdeckte, dass Pferde, die gegen Diphtherie geimpft wurden und an der Injektionsstelle entzündliche Abszesse entwickelten, höhere Antikörpertiter aufwiesen (Pulendran et al., 2021).
Ganz allgemein werden Adjuvantien als Begleitstoffe beschrieben, die eine bestimmte Funktion erfüllen sollen: die Wirksamkeit (Immunogenität) von Arzneistoffen zu verbessern (Cui et al., 2024). Begleitstoffe kommen nicht nur in Impfstoffen vor, sondern auch in anderen Arzneimitteln. Dieser Beitrag fokussiert jedoch Adjuvantien, die in Impfstoffen vorkommen – genauer gesagt in Totimpfstoffen.
Adjuvantien sind nur in Totimpfstoffen notwendig, da diese Antigene enthalten oder Stoffe, die über verschiedene Mechanismen Antigene herstellen lassen. Lebendimpfstoffe sind darauf nicht angewiesen, weil das Immunsystem ausreichend auf die darin enthaltenen abgeschwächten bzw. ungefährlich gemachten Erreger reagiert. Eine Übersicht über von der STIKO empfohlene Lebend- und Totimpfstoffe bietet Tabelle 1:
Lebendimpfstoffe Totimpfstoffe Masern COVID-19 Mumps Diphtherie Röteln FSME Rotaviren Gürtelrose Windpocken Hepatitis A/B HiB HPV Influenza Keuchhusten Meningokokken Pneumokokken Polio RSV Tetanus Tabelle 1: Von der STIKO empfohlene Standard-Impfungen, eingeteilt nach Lebend- und Totimpfstoffen (mRNA-Impfstoffe werden hier ebenfalls zu den Totimpfstoffen gezählt; der Gürtelrose-Lebendimpfstoff wird hier nicht aufgeführt, da er nicht standarmäßig empfohlen ist), eigene Darstellung.
Der Großteil der von der STIKO empfohlenen Impfungen sind also Totimpfstoffe (14 von 19). Auch wenn alle Adjuvantien die Immunogenität von Totimpfstoffen verbessern sollen, so tun sie dies nicht durch dieselben Mechanismen. In der Forschung wird eine grobe Aufteilung von Adjuvantien in die klassischen Immunstimulantien und die neuen Trägersysteme vorgenommen (weiterführende Informationen finden sich unter Adjuvantien: Funktion und Nutzen).
Mit Adjuvantien sind in erster Linie also nicht die sonstigen Bestandteile von Impfstoffen gemeint, wie etwa Natriumchlorid, Histidin, Polysorbat 80, Trometamol oder Sucrose. Diese Bestandteile erfüllen ebenfalls einen Zweck, der aber nicht primär in der Verbesserung der Wirksamkeit des Impfstoffes liegt.
Geschichte
Das Forschungsgebiet rund um Impfbegleitstoffe hat sich Anfang des 20. Jahrhunderts entwickelt. Damals wurde festgestellt, dass Totimpfstoffe, die lediglich gereinigte Antigene enthielten, nicht ausreichend wirksam waren, weil das Immunsystem nicht stark genug stimuliert wurde. Deswegen wurde nach Stoffen gesucht, die die Reaktion des Immunsystems verstärken konnten (Cui et al., 2024).
Die Entwicklung und Evaluierung ist ein langwieriger wissenschaftlicher Prozess, da die verwendeten Stoffe gleichzeitig in der Lage sein müssen, immunstimulierend und sicher zu sein. Die ersten entdeckten Adjuvantien waren die Aluminiumsalze in den 1920er-Jahren durch Experimente von Alexander Glenny an Meerschweinchen. Bis in die 1990er waren dies auch die einzigen, die eine Lizenz zur Verwendung in Impfstoffen für Menschen erhielten (Zhao et al., 2023).
Erst 1997 wurde mit der Öl-in-Wasser-Emulsion MF59 in Influenza-Impfstoffen ein neues Adjuvans für Europa zugelassen. In den darauffolgenden 20 Jahren wurden vier weitere Adjuvantien zugelassen: AS01 (Herpes Zoster), AS03 (Influenza), AS04 (für HBV und HPV) und CpG ODN 1018 (HBV). Durch die neuartige mRNA-Technologie wurden 2020 schließlich erstmals Lipidnanopartikel (LNPs) in humanen Impfstoffen verwendet (Zhao et al., 2023).
Bei weitem nicht alle Adjuvantien werden für die Verwendung am Menschen zugelassen. Bereits in den 1940er-Jahren wurde eine Öl-in-Wasser-Emulsion von Freund et al. (das sogenannte Freund’sche Adjuvans) entwickelt, doch die Verbindung war stark toxisch und daher nicht für eine Verwendung für humane Impfstoffe geeignet. Ähnlich sah es bei den Lipopolysaccharid-Adjuvantien (LPS) in den 1950er-Jahren aus, die zu starke lokale und systemische Nebenwirkungen aufwiesen (Zhao et al., 2023). Abbildung 1 zeigt die wichtigsten Entwicklungen rund um Adjuvantien chronologisch auf.
Abbildung 1: Meilensteine der Adjuvantien-Entwicklung. In Anlehnung an Zhao et al. (2023) und Cui et al. (2024).
Folgende Tabelle zeigt die derzeit zugelassenen Impfstoff-Adjuvantien sowie deren Inhaltsstoffe bzw. Summenformeln auf:
Adjuvans Inhaltsstoffe / Summenformel Aluminiumhydroxid Al(OH)3 Aluminiumphosphat AlPO4 Aluminiumhydroxyphosphat-Sulfat (AlHO9PS-3) MF59 (Öl-in-Wasser-Emulsion) Eine Dosis enthält: 9,75 mg Squalen, 1,175 mg oberflächenaktives Polysorbat 80 (Tween 80), 1,175 mg Sorbitantrioleat (Span 85), Natriumcitrat und Citronensäure; Öltröpfchengröße ca. 160nm AS01 3-O-desacyl-4′-monophosphoryl Lipid A (MPL, wasserlösliches Triterpen-Glycosid aus der Rinde des Seifenrindenbaums Quillaja saponaria Molina) und Saponin QS21 (Fraktion eines Extrakts aus dem Seifenrindenbaum Quillaja saponaria Molina) AS03 (Öl-in-Wasser-Emulsion) Eine Dosis enthält: 0,5 ml 10,69 mg Squalen, 11,86 mg DL-α-Tocopherol (Vitamin E) und 4,86 mg des Emulgators Polysorbat 80 in einer Phosphatpufferlösung AS04 3-O-desacyl-4′-monophosphoryl Lipid A (MPL-A; detoxifizierte Form des Lipopolysaccharids, isoliert aus Salmonella minnesota) an Aluminiumphosphat adsorbiert CPG ODN 1018 Oligonukleotid, das unmethylierte CpG-Dinukleotide enthält (Sequenz: 5′-TGACTGTGAA CG TT CG AGATGA-3′, 22-mer) ALC-0159 (PEGyliertes Lipid) 2-[(Polyethylenglycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamid – C31H63NO2·(C2H4O)x, x = 45–50 ALC-0315 (PEGyliertes Lipid) [(4-Hydroxybutyl)azandiyl]bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) – C48H95NO5 Tabelle 2: Impfstoffadjuvantien sowie der Inhaltsstoffe bzw. Summenformeln, eigene Darstellung.
Verwendung in Totimpfstoffen
Die Bezeichnung Totimpfstoff ist ein Sammelbegriff für verschiedene Impfstofftypen. Je nach Totimpfstofftyp werden unterschiedliche Adjuvantien genutzt. Und je nach Quelle werden die DNA- und mRNA-Impfstoffe zu den genetischen Impfstoffen (Paul-Ehrlich-Institut, 2022) oder Totimpfstoffen gezählt (Cui et al., 2024). Der Einfachheit halber werden sie hier bei den Totimpfstoffen gelistet.
Impfstofftechnologie Impfung Mögliche Adjuvantien Adsorbatimpfstoffe / Inaktivierte Impfstoffe Diphtherie, FSME, Hepatitis A, Influenza, Meningokokken, Pertussis, Polio, Tetanus DNA-Impfstoffe COVID-19 (ZyCov-D) Aluminiumsalze (Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat), aber auch MF59, AS03, AS04 mRNA-Impfstoffe COVID-19, RSV - Peptidimpfstoffe - Lipidnanopartikel (ALC-0159, ALC-0315) Rekombinante Proteinimpfstoffe HPV, Hepatitis B, Influenza, COVID-19, Herpes Zoster - Spaltimpfstoffe Influenza AS03, MF59 Untereinheiten-Impfstoffe / Konjugat-Impfstoffe / Polysaccharid-Impfstoffe Hepatitis B, HPV, Influenza Pneumokokken Aluminiumsalze (auch Aluminiumhydroxiphosphatsulfat), AS04 Virale Vektorimpfstoffe COVID-19 AS03 Tabelle 3: Impfstofftypen mit Beispielen (weltweit) am Menschen zugelassener Impfungen und deren enthaltenen Adjuvantien. Meist findet sich nur ein Adjuvans gleichzeitig in einem Impfstoff. Eigene Darstellung.
Inaktivierte Impfstoffe werden aus virusinfizierten Zellen hergestellt und inaktiviert. Dadurch besteht keine Infektiosität mehr, die antigenen Eigenschaften bleiben jedoch erhalten. Bei einem Adsorbatimpfstoff sind die enthaltenen inaktivierten Erreger(-teile) oder Antigene zusätzlich an das Adsorptionsmittel (z. B. Aluminiumsalze) gebunden. Die zugesetzten Aluminiumsalze sollen die Immunreaktion durch Adsorption und langsame Freisetzung des Antigens verstärken. Die Adjuvantien MF59, AS03 und AS04 sollen hingegen im Muskel ein Antigendepot bilden und so die Stimulierung des angeborenen Immunsystems erhöhen (Cui et al., 2024).
Bisher gibt es nur einen einzigen am Menschen zugelassenen DNA-Impfstoff. Dieser stammt aus Indien und soll gegen COVID-19 schützen (ZyCoV-D). Die enthaltenen zirkulären DNA-Stränge (Plasmide) werden beim Eindringen in den Zellkern in mRNA umgewandelt, welche die Produktion des Spikeproteins bewirkt. Um zum Zellkern vorzudringen, wird der Impfstoff nicht in den Muskel gespritzt, sondern direkt unter die Haut gebracht, wo Immunzellen sitzen, die für die Weiterverarbeitung wichtig sind. Insofern wird bisher angenommen, dass kein Adjuvans erforderlich ist, auch wenn die Wirksamkeit geringer ist als bei anderen Impfstofftechnologien (Dey et al., 2021; Mallapaty, 2021).
Bei mRNA-Impfstoffen werden modifizierte RNA-Moleküle (daher häufig modRNA genannt) in die Wirtszelle eingeschleust und im Zytoplasma in das Spikeprotein übersetzt. Diese Impfstofftechnologie benötigt laut Forschern keine Immunstimulantien, da die mRNA-Moleküle bzw. die daraus gebildeten Endprodukte, die Spikeproteine, das Immunsystem selbst ausreichend reizen (Cui et al., 2024). Jedoch wird ein Transportsystem aus – im Falle der COVID-19-Impfstoffe – Lipidnanopartikeln (LNPs) benötigt, damit die mRNA geschützt vor RNA-Enzymen in die Zelle eindringen kann. Es gibt aber auch Forschung, die sich mit der Verbesserung der Immunreaktion durch Immunstimulantien nach mRNA-Impfung bei älteren Menschen beschäftigt, da diese in der Regel von einer geringeren Immunogenität betroffen sind (Zhao et al., 2023; Cui et al., 2024).
Bisher wurden keine Peptidimpfstoffe am Menschen zugelassen. Das liegt unter anderem daran, dass der klinische Nutzen bisher auf einzelne Personen beschränkt ist und keine breite Wirksamkeit erreicht wurde. Es gibt einige Impfstoff-Kandidaten, die gegen Krebs getestet werden. Wahrscheinlich werden neue Adjuvantien benötigt, die eine starke Immunreaktion auslösen, um die Immunogenität zu verbessern (Nelde et al., 2021).
Die in den rekombinanten Proteinimpfstoffen enthaltenen Proteine werden durch biotechnologische Methoden in Zellkulturen (z. B. Hefe) hergestellt und zur Immunisierung in Impfstoffen eingesetzt. Auch die hierfür verwendeten Adjuvantien, bei denen es sich meist um Aluminiumsalze handelt, sollen die Immunogenität verbessern (Cui et al., 2024).
Wie auch die im nächsten Absatz erläuterten Untereinheiten-Impfstoffe enthalten Spaltimpfstoffe nur noch inaktivierte Teile des Erregers. Die Oberfläche von Erregern wird mithilfe von Lösungsmitteln aufgebrochen und die Lipide werden im Laufe der Herstellung entfernt. Es sind jedoch insgesamt mehr andere Virusbestandteile als bei den Untereinheiten-Impfstoffen enthalten. Für eine verbesserte Immunogenität sollen die Adjuvantien AS03 und MF59 bei den Influenzaimpfstoffen sorgen (Wutzler et al., 2013).
Bei Untereinheiten-Impfstoffen (syn. Subunit-Impfstoffe) werden die Erregerbestandteile eingehend gereinigt, sodass nur noch Proteinfragmente übrigbleiben. Dadurch entstehen weniger Nebenwirkung bei der Immuniserung und meist auch eine geringere Wirksamkeit. Die Adjuvantien haben auch hier die Aufgabe, die Immunantwort zu verstärken (Paul-Ehrlich-Institut, 2022). Konjugat- und Polysaccharid-Impfstoffe sind durch bestimmte Bakterien gewonnene Endprodukte: Polysaccharide bzw. an das Protein gebundene (konjugierte) Polysaccharide. Sie zählen damit auch zu den Untereinheiten-Impfstoffen. Manche Untereinheiten-Impfstoffe kommen ohne Adjuvantien aus, da die Immunreaktion stark genug ist. So etwa der 23-valente Pneumokokkenimpfstoff (Davies et al., 2022).
Vektorimpfstoffe enthalten gentechnisch veränderte, ungefährliche Trägerviren, die als Transporteure (Vektoren) zum Einschleusen von genetischem Material in die Zielzelle dienen. Die Viren enthalten also einen Bauplan für ein Antigen, das ins Innere der Zellen entlassen wird und daraufhin eine Immunreaktion hervorruft. Auch hier sollen Adjuvantien wie AS03 für eine Verstärkung der Immunreaktion sorgen (Zhao et al., 2023). Zum Teil werden aber keine Adjuvantien benötigt, wenn die Immunantwort gegen das kodierte Antigen ausreichend ist (Travieso et al., 2022).
Es gibt wie erwähnt einige Fälle, bei denen der Totimpfstoff kein zusäzliches (wie eingangs definiertes) Adjuvans enthält, da der Wirkstoff das Immunsystem ausreichend stimuliert. Dazu gehören
- Jcovden® (COVID-19-Vektorimpfstoff),
- Act-HIB® und Hiberix® (Hib-Konjugatimpfstoffe),
- Efluelda Tetra / Influsplit Tetra / Vaxigrip Tetra (Influenza-Spaltimpfstoffe),
- Flucelvax Tetra / Influvac / Xanaflu (Influenza-Untereinheitenimpfstoff),
- MenQuadfi® / Menveo® / Nimenrix® (Meningokokken A, C, W, Y-Konjugatimpfstoffe),
- Pneumovax 23 (Pneumokokken-Polysaccharidimpfstoff),
- Imovax Polio® / IPV Merieux® / Poliovaccine AJV® (inaktivierte Poliovirusimpfstoffe) und
- Abrysvo® (rekombinanter Oberflächenprotein-RSV-Impfstoff).
Immunstimulantien und Trägersysteme
Die bisherigen Ausführungen zeigen auf, dass Adjuvantien in den meisten Impfstoffen stimulierend auf das Immunsystem wirken sollen. Daher werden Immunstimulantien auch als die klassischen Adjuvantien angesehen. Trägersysteme beispielsweise in Form von Lipidnanopartikeln werden bisher nur in mRNA-Impfstoffen benötigt. Während Immunstimulantien die Immunogenität von Impfstoffen direkt verbessern, tun Trägersysteme dies indirekt, indem sie die Moleküle schützen und somit ihre Bioaktivität erhalten (Zhao et al., 2023).
Nachfolgend soll eine kurze Zusammenfassung über den bisherigen Wissensstand zur Wirkweise von Immunstimulantien und Trägersystemen gegeben werden. In der neueren und einschlägigen Literatur wird immer wieder betont, dass, trotz der weiten Verbreitung in Impfstoffen und des in den letzten Jahren hinzugewonnenen Wissens über das angeborene Immunsystem, die Wirkweisen noch nicht wirklich klar sind. Dies gilt auch und insbesondere für die am längsten verwendeten Adjuvantien, die Aluminiumsalze (Reyes & Patarroyo, 2023; Verma et al., 2023; Zhao et al., 2023; Cui et al., 2024).
Immunstimulantien werden auch Gefahrensignalmoleküle genannt. Sie führen zur Reifung und Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen (APC), indem sie an spezifischen Rezeptoren (Pattern-Recognition-Rezeptoren) andocken. Dieser Prozess kann auch als Signal 0 bezeichnet werden. Dies wird von der Zelle als Gefahrensignal wahrgenommen und löst zwei unterschiedliche Signalwege aus. Es gibt eine ganze Reihe an Pattern-Recognition-Rezeptoren (PRRs), die spezifische Eigenschaften aufweisen, sodass die Signalwege unterschiedlich stark aktiviert werden. Deswegen wirken die verschiedenen Immunstimulantien auch nicht gleich (Zhao et al., 2023).
Signal 1 dient der Erzeugung von Antigenpräsentationssignalen. Dabei handelt es sich um Antigenpeptide, die Haupthistokompatibilitätskomplexe (MHC I/II), die auf der Oberfläche der APCs präsentiert werden. Bei Signal 2 handelt es sich um ko-stimulatorische Signale, zu denen ko-stimulatorische Moleküle (CD40, CD80, CD86) und freigesetzte entzündliche Zytokine (wie IL-6, IL-10, IL-12 und TNF-α) gehören. Beide Signale nützen der Erzeugung von Signalstoffen, die für die Proliferation und Differenzierung von Lymphozyten, insbesondere für die naiven T-Zellen als Teil der adaptiven Immunantwort, wichtig sind (Zhao et al., 2023).
Bei Trägersystemen handelt es sich um Moleküle, die Antigene oder deren Ausgangsstoffe binden und so die Erkennung, Aufnahme und Internalisierung durch APCs verbessern sollen. Dies soll durch mehrere Eigenschaften der Trägersysteme erreicht werden: Erstens ermöglichen sie eine anhaltende Freisetzung der transportierten Stoffe, zweitens bieten sie einen Schutz für die transportierten Stoffe und drittens bilden sie Immunnischen (Zhao et al., 2023).
Anders als bei den Immunstimulantien wirken die Trägersysteme somit indirekt, indem sie die Präsentation von Antigenen auf MHC-Molekülen erleichtern. Dementsprechend wirkt das Antigen selbst immunstimulierend und löst Signal 1 eigenständig aus, woraufhin eine T-Zell-Antwort folgt. Abbildung 2 fasst die beschriebenen Prozesse anschaulich zusammen (Zhao et al., 2023).
Abbildung 2: Schematische Darstellung des Prozesses der Trägersystem-Aktion und Immunstimulantien-Aktion nach Impfung, in Anlehnung an Zhao et al., 2023.
Vorteile
Ohne Adjuvantien wären die meisten heute verfügbaren Totimpfstoffe kaum realisierbar gewesen, da sie ansonsten keine ausreichende Immunantwort hervorgerufen hätten. Sie werden somit als entscheidend bei der Verringerung der Belastung durch Infektionskrankheiten weltweit angesehen. Cui et al. (2024) haben sieben Vorteile von Adjuvantien beschrieben:
- Durch Adjuvantien wird nicht nur das Angebot an Impfstoffen größer, es werden auch weniger Impfstoffdosen und Wirkstoff gebraucht, um einen Schutzeffekt zu erzielen. Dies sorgt gleichzeitig für eine Entlastung des Gesundheitssystems und verbessert die Zugänglichkeit.
- Adjuvantien führen zu einer stärkeren und länger anhaltenden Immunreaktion, wodurch ein besserer Schutzeffekt entsteht. So konnte die Zugabe von AS04 zum Hepatitis-B-Impfstoff Fendrix® das Impfstoffschema von drei auf zwei Dosen senken.
- Die Antikörperreaktion wird nicht nur beschleunigt, sondern auch breiter. Gegen Erreger mit Antigendrift und Stammvariationen wie z. B. Influenza wird durch MF59 die Verstärkung der zellulären und humoralen Immunantwort eine bessere Qualität der Antikörperreaktion erreicht.
- Neben dem Ausmaß der Antikörperreaktion wird auch die Funktionalität und Affinität verbessert. Das ist zum Beispiel durch AS04 der Fall.
- Die T-Zell-Reaktion kann verbessert werden, sodass auch Menschen mit geschwächtem Immunsystem und solche, die nicht gut auf Impfungen ansprechen, einen guten Schutzeffekt erreichen können. CpG ODN 1018 ist ein solches Beispiel, da es die Aktivierung und Differenzierung antigenspezifischer CD4+ und CD8+ T-Zellen fördert. Die darauffolgende Immunantwort ist vom Typ Th1, was zu einer erhöhten T-Zell-Proliferation, Zytokinproduktion und zytotoxischen T-Zell-Aktivität führt. Weitere Adjuvantien, die eine effektivere Aktivierung der T-Helferzellen ermöglichen, sind noch in der Entwicklung.
- Adjuvantien ermöglichen neue Impfstoffkandidaten und -technologien, wie etwa im Falle der mRNA-Impfstoffe und viralen Vektorimpfstoffe. Insbesondere die Nutzung von Trägersystemen erweitert die Anwendungsgebiete von Adjuvantien immens.
- Adjuvantien könnten durch die Vermeidung einer überaktiven Immunreaktion Impfstoff-assoziierte unerwünschte Wirkungen verringern. Sind Adjuvantien vorhanden, soll das Immunsystem besser dazu in der Lage sein, die Antigene zu identifizieren und zu entfernen.
Impfstoffe mit Adjuvantien zu entwickeln, kann viele Jahre in Anspruch nehmen, da bewiesen sein muss, dass die enthaltenen Stoffe zusammen und auch einzeln verträglich sind. Das der US-amerikanischen Food and Drug Administration unterstellte Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) hat einen Leitfaden erstellt, der bei der Entwicklung neuer Impfstoffe helfen soll.
Abbildung 3: Phasen der Impfstoffentwicklung, in Anlehnung an Cui et al. (2024).
In Phase I und II liegt der Fokus auf der Identifikation von Impfreaktionen und Impfnebenwirkungen, während der Fokus in Phase III auf der Feststellung der Wirksamkeit in der Zielpopulation liegt. Dafür sind randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit geeigneten Kontrollgruppen und Verblindung unerlässlich. Nach der Zulassung startet Phase IV, in welcher die Sicherheit durch nationale Surveillance-Systeme geprüft wird.
In mittlerweile über 100 Ländern sind passive Meldesysteme etabliert, welche auf Spontanberichte angewiesen sind. Das System weist jedoch eine hohe Untererfassung sowie niedrige Sensitivität auf. Nur selten wird eine aktive Überwachung in Form von Sentinel-Erhebungen und Beobachtungsstudien durchgeführt. Dabei sind die Vorteile aktiver Überwachungssysteme bei der Erfassung von Sicherheitssignalen allgemein anerkannt (Black, 2019; Liu et al., 2021).
Pharmakovigilanzverfahren dienen dem Zweck, Sicherheitssignale zu bewerten. Da die Herstellung eines kausalen Zusammenhangs ein sehr komplexer Prozess ist, kommt es in der Bewertung häufig zu unschlüssigen bzw. uneindeutigen Ergebnissen. Eine verbesserte aktive Überwachung könnte dieses Problem beheben. Neben der Feststellung eines kausalen Zusammenhangs kann aber auch ein geändertes Nutzen-Risiko-Verhältnis zum Entzug der Zulassung führen (Cui et al., 2024).
Große Wissenslücken
Dass in den verschiedenen Phasen der Impfstoffentwicklung eine gewisse Verträglichkeit von Adjuvantien festgestellt werden konnte, bedeutet nicht, dass bereits alle Mechanismen eines verwendeten Stoffes verstanden wurden. Es bedeutet lediglich, dass die Mindestanforderungen der Zulassungsbehörden bezüglich Immunogenität und schwerer unerwünschter Arzneimittelwirkungen eingehalten wurden. In Zeiten von immer schnelleren Zulassungsverfahren (Fast Track, Accelerated Approval, Breakthrough Therapy, Priority Review und Emergency Use Authorization) ist jedoch eher mit geringeren als mit höheren Standards zu rechnen. Während die durchschnittliche Prüfungszeit für die Genehmigung von 21 Impfstoffen, welche die FDA zwischen 2010 und 2020 zugelassen hat, bei ca. 12 Monaten lag, betrug diese bei den COVID-19-Impfstoffen mit 21 Tagen nicht einmal einen Monat (Wong et al., 2022).
Das Beispiel des im Fast-Track-Verfahren zugelassenen und mit 50 Millionen Dosen bestellten Pandemrix-Impfstoffes während der Schweinegrippe-Pandemie 2009/2010 zeigt einmal mehr auf, wie wichtig sorgfältige Prüfung, genügend Teilnehmer bei den Zulassungsstudien und ausreichende Nachbeobachtungszeiten sind. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EU hatte im September 2009 eine Zulassungsempfehlung für den neuen Impfstoff gegeben, anschließend folgte die Zulassung durch die EU-Kommission. Die STIKO hatte den Impfstoff im Oktober 2009 allgemein empfohlen und eine Reihenfolge nach Expositionsrisiko festgelegt (Robert Koch-Institut, 2009). Mit dem Ausrufen des Endes der Schweinegrippe-Pandemie durch die WHO im August 2010 folgte schließlich die Rücknahme der STIKO-Impfempfehlung (Deutscher Bundestag, 2015).
Inzwischen liegen überzeugende Beweise für einen kausalen Zusammenhang zwischen Pandemrix und der unheilbaren Schlafkrankheit Narkolepsie vor (7-fach erhöhtes Risiko nach Impfung). Die Erkrankung kann sogar Jahre nach der letzten Impfung auftreten. Innerhalb von sechs Monaten nach der Impfung fanden Studien das höchste Risiko (8- bis 16-fach erhöht). Laut STIKO konnte eine (seltene) Nebenwirkung wie Narkolepsie durch die Zulassungsstudie nicht entdeckt werden, daher forderte das Gremium eine fortlaufende Beobachtung (Deutscher Bundestag, 2015). Ein Bericht im British Medical Journal von 2018 konnte jedoch auch aufzeigen, dass der Hersteller GSK schon früh über hohe Nebenwirkungsraten Bescheid wusste, diese aber ignorierte. Zudem wurden keine Zwischenauswertungen zum Nutzen-Schaden-Verhältnis durch die Behörden vorgenommen (Berres & Hamm, 2018; Doshi, 2018).
Das im Impfstoff enthaltene Adjuvans AS03 könnte bei Narkolepsie eine Rolle spielen, der Pathomechanismus wurde bisher aber noch nicht verstanden (Wagner & Hildt, 2019; Stowe et al., 2020; Salmon et al., 2024). Und bei dem Thema Wissenslücken ist AS03 nicht die Ausnahme. Tabelle 3 bietet einen Überblick über „known knowns“ (bekanntes Wissen) und „known unknowns“ (bekanntes Nicht-Wissen) von Adjuvantien (Pulendran et al., 2021).
Adjuvans Bekanntes Wissen Bekanntes Nicht-Wissen Aluminium Antikörperreaktion unabhängig von TLR-Signalen Die angeborenen Rezeptoren und die Signalübertragung, die zu Antikörper- und T-Helferzellenreaktionen führen, sind nur unzureichend bekannt Aluminiumhydroxid Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in Makrophagen und DCs Die Bedeutung von Stressreaktionssignalen, Gewebeschäden und Stoffwechsel- und Nährstofferkennungswegen ist nur unzureichend bekannt Aluminiumphosphat Die Aktivierung von DCs wird durch Harnsäure vermittelt Es gibt widersprüchliche Hinweise auf eine Rolle des NLRP3-Inflammasoms bei der Vermittlung der Adjuvans-Aktivität Schnelle Rekrutierung von Neutrophilen und Bildung von NETs Verursacht den Zelltod, wodurch DNA freigesetzt wird, was die STING-IRF3-Aktivierung auslöst, die für die Reaktion von IgE-Antikörpern und TH2-Zellen erforderlich ist MF59 Aktiviert Makrophagen und DCs an der Injektionsstelle Die angeborenen Rezeptoren und die Signalübertragung, die zu Antikörper- und T-Helferzellenreaktionen führen, sind nur unzureichend bekannt Squalen Induziert die Sekretion von Chemokinen Die Bedeutung von Stressreaktionssignalen, Gewebeschäden und Stoffwechsel- und Nährstofferkennungswegen ist nur unzureichend bekannt Tween (Polysorbat) 80 Die Reaktion von Antikörpern und CD4+ T-Zellen hängt von der vorübergehenden Freisetzung von ATP durch Muskelzellen ab Span 85 TLR-unabhängige MyD88-Aktivierung und NLRP3-unabhängige ASC-Aktivierung Die Stimulierung antigenspezifischer CD8+ T-Zellen in Geweben erfolgt über einen RIPK3-abhängigen Signalweg AS04 Verbesserte Antigenpräsentation durch AS04-aktivierte DCs im Vergleich zu Alaun Aluminium Die angeborenen Rezeptoren und die Signalübertragung, die zu Antikörper- und T-Helferzellenreaktionen führen, sind nur unzureichend bekannt MPL TLR4-Aktivierung durch MPL ist entscheidend und Alaun verlängert TLR4-induzierte Reaktionen AS03 Induktion der NF-κB-Aktivität und der Chemokinreaktion lokal und in den drainierenden Lymphknoten der Maus zwischen 6 und 48 Stunden Die angeborenen Rezeptoren und die Signalübertragung, die zu Antikörper- und T-Helferzellenreaktionen führen, sind nur unzureichend bekannt Squalen und α-Tocopherol α-Tocopherol aktiviert menschliche Monozyten und Makrophagen Die Bedeutung von Stressreaktionssignalen, Gewebeschäden und Stoffwechsel- und Nährstofferkennungswegen ist nur unzureichend bekannt Tween (Polysorbat) 80 AS01 Lokale Sekretion von Chemokinen und IFNγ durch NK-Zellen und CD8+ T-Zellen in drainierenden LN innerhalb von Stunden MPL Die Bedeutung von Stressreaktionssignalen, Gewebeschäden und Stoffwechsel- und Nährstofferkennungswegen ist nur unzureichend bekannt QS-21 QS-21 aktiviert die Caspase 1 in SSMs Die angeborenen Rezeptoren und die Signalübertragung, die QS-21 wahrnehmen und zu Antikörper- und T-Helferzellenreaktionen führen, sind nur unzureichend bekannt Liposomen Induziert die Differenzierung von Monozyten zu DCs Heterogene DC-Populationen, die für die Aktivierung von T-Zellen in drainierenden LN verantwortlich sind CpG 1018 Aktiviert TLR9, was zum MyD88-Signalweg und zur Interferonreaktion vom Typ I führt Keine Tabelle 4: Bekanntes Wissen und Nicht Wissen nach Pulendran et al. (2021), modifiziert und übersetzt. Abkürzungen – ASC: Apoptose-assoziiertes speck-ähnliches Protein, das eine CARD enthält; DC: dendritische Zelle; IFNγ: Interferon-γ; LN: Lymphknoten; MPL: 3-O-Desacyl-4′-Monophosphoryl-Lipid A; MyD88: myeloid differentiation primary response 88; NET: extrazelluläre Neutrophilenfalle; NK-Zelle: natürliche Killerzelle; STING: Stimulator von Interferon-Genen; SSM: subkapsulärer Sinusmakrophage; TH2-Zelle: T-Helfer-2-Zelle; TLR: Toll-like-Rezeptor.
Trotz des umfangreichen Entwicklungs- und Zulassungsprozesses und der Erfahrung, die nach Markteinführung gesammelt wird, bestehen bei den meisten Adjuvantien (wie auch bei Impfungen generell) große Wissenslücken. Schauen wir uns dazu beispielhaft Aluminium-Adjuvantien und Lipidnanopartikel genauer an.
Beispiel 1: Aluminium-Adjuvantien
Es werden verschiedene Aluminiumsalze als Adjuvantien genutzt, darunter Aluminiumhydroxid (Al(OH)3), Aluminiumphosphat (AlPO4) und Aluminiumhydroxyphosphat-Sulfat (AlHO9PS-3). Auch AS04 enthält als Komplex Aluminium, nachfolgend werden jedoch der Einfachheit halber primär die Aluminiumsalze näher beschrieben (da AS04 auch andere immunologisch wirksame Substanzen enthält).
Aluminium-Adjuvantien sind nun seit mittlerweile knapp 100 Jahren bekannt und dennoch gibt es nach wie vor viel Forschungsbedarf (Pulendran et al., 2021). Da auf molekularer Ebene generell so wenig von Aluminium-Adjuvantien verstanden wird, ist es nicht unbegründet, erneut die Grundsatzfrage zu stellen, ob Aluminium zur Verwendung am Menschen überhaupt sicher ist – insbesondere im Hinblick auf die breite Anwendung in Impfstoffen (Tomljenovic & Shaw, 2011).
Ein Aspekt, der dagegen spricht, ist, dass in Experimenten eindeutig neurotoxische Eigenschaften von Aluminium nachgewiesen werden konnten (Shaw & Tomljenovic, 2013; Renke et al., 2023). Das bedeutet: Aluminium wirkt sich negativ auf das zentrale Nervensystem aus, indem es sich dort anlagert, Schäden an den Nerven auslösen und damit Entzündungen, neurologische sowie Autoimmun-Erkrankungen begünstigen bis verursachen kann. Auch mit Knochenerkrankungen steht Aluminium in Verbindung (Bryliński et al., 2023; Renke et al., 2023).
Die genauen Mechanismen sind nicht klar, aber es wird vermutet, dass es physiologische Transport- und Absorptionsmechanismen unterbricht. Mögliche Folgen sind dann oxidativer und endoplasmatischer Stress am Retikulum, mitochondriale Dysfunktion, Entzündung, Zelltod, Interaktion mit Aβ und α-Synuklein, Anomalien des Zytoskeletts sowie die Veränderung der synaptischen Plastizität und der Signaltransduktion durch Interferenz mit Neurotransmittersystemen (Shaw et al., 2014; Skalny et al., 2021; Bryliński et al., 2023).
Bei Kindern belegt die Datenlage inzwischen recht klar, dass Aluminium-Exposition eine Reihe von neuronalen Entwicklungsstörungen mitverursacht (Skalny et al., 2021). Aluminium kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und so die Blutgefäße des Gehirns direkt beeinflussen. Durch histologische Gehirnproben von Kindern mit Autismus gibt es inzwischen starke Hinweise auf eine Beteiligung von Aluminium an der Pathogenese dieser Erkrankung (Djurisic et al., 2018). Insgesamt raten Forscher dazu, dass Kinder in der pränatalen und perinatalen Periode unbedingt vor zu hohen Aluminiumkonzentrationen geschützt werden müssen (Fanni et al., 2014).
Aluminium wird der aktuellen Literatur nach eindeutig als ein in zu hohen Mengen schädlicher Stoff klassifiziert und sollte demnach möglichst vermieden werden.
Allerdings wird auch immer wieder hervorgehoben, dass Aluminium-Adjuvantien schon sehr lange wirksam und laut Jefferson et al. (2004) in klinischen Studien ohne hohe Anzahl unerwünschter Arzneimittelwirkungen eingesetzt werden. Dabei muss jedoch beachtet werden, dass die von Jefferson et al. einbezogenen Studien alle ein hohes Verzerrungsrisiko aufwiesen, weshalb Cochrane ein neues systematisches Review angesetzt hat, um diese Frage fundierter zu klären (Jefferson et al., 2004; Djurisic et al., 2018; Laera et al., 2023).
Häufig werden auch die schnelle und einfache Verfügbarkeit sowie die sehr gute Kosteneffizienz dieser Adjuvantien als Vorteile angeführt, sodass Forscher argumentieren, Aluminiumsalze sollten bei Notwendigkeit eines Adjuvans immer die erste Wahl sein (Laera et al., 2023). Wie lässt sich dieser Widerspruch nun auflösen? Dass Aluminium-Adjuvantien die Wirksamkeit von Impfstoffen verbessern, dürfte unbestritten sein. Aber überwiegen die Vorteile ganz eindeutig die Nachteile?
Um die Schädlichkeit von Aluminium auf den menschlichen Organismus letztendlich zu klären, müssen Aufnahmeweg, Menge und Form des Aluminiums genauer betrachtet werden. Aluminium kommt nicht nur in Impfungen vor, sondern auch in Antazida, Hautpflege- und Kosmetikprodukten, Küchengeräten oder als Verunreinigung in Nahrungsmitteln. Je nach Aufnahmeweg besteht eine unterschiedliche Absorptionsrate. Die orale Absorptionsrate über den Gastrointestinaltrakt liegt laut der European Food Safety Authority (EFSA) zwar bei nur etwa 0,1%. Da die durchschnittliche tägliche Aluminiumaufnahme über die Nahrung bei 1,6-13 mg (0,2-1,5 mg/kg Körpergewicht/Woche) liegt und die laut EFSA tolerierbare wöchentliche Aufnahmemenge (TWI) 1 mg Aluminium pro kg/KG beträgt, überschreiten einige Personen jedoch diesen Grenzwert allein auf oralem Weg. Kinder weisen mit 2,3 mg/kg KG relativ gesehen die höchste Aufnahmerate auf (Renke et al., 2023). Kommen dann noch weitere aluminiumhaltige Produkte hinzu, wird das eigentliche Problem sichtbar.
Internationale Einrichtung Verbindung Hinweis Bewertung Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) 1970 Aluminiumsilikat
Natrium-Aluminium-Silikat
Keine Begrenzung JECFA 1978 Aluminium (Metall) zur Oberflächenfärbung Wird nicht als Gefahr angesehen JECFA 1982 Natriumaluminiumphosphat (sauer und basisch) Vorläufiger ADI-Wert 0 bis 0,6 mg Al/kg Körpergewicht/Tag JECFA 1986/87 Aluminiumsalze (Zusatzstoffe) Vorläufiger ADI-Wert 0 bis 0,6 mg Al/kg Körpergewicht/Tag JECFA 1986/87 Kalzium-Aluminium-Silikat ADI (Gruppen-ADI für SiO2 und Silikate) Keine Angaben JECFA 1989 Aluminium (Lebensmittel inkl. Zusatzstoffe) PTWI 0 bis 7 mg Al/kg Körpergewicht/Woche Scientific Committee for Food of the European Communities (SCF) 1990 Aluminium (alle Quellen) PTWI 0 bis 7 mg Al/kg Körpergewicht/Woche JECFA 2007 Aluminium (alle Quellen) PTWI 1 mg Al/kg Körpergewicht/Woche SCF 2008 Aluminium (alle Quellen) PTWI 1 mg Al/kg Körpergewicht/Woche Tabelle 5: Bewertung der Aufnahme von Aluminium und Aluminiumverbindungen über Lebensmittel. Tabelle modifiziert nach (Stahl et al., 2011). ADI = zulässige tägliche Aufnahmemenge; PTWI = Vorläufige zulässige wöchentliche Aufnahmemenge
Produkt Menge Al (mg/kg oder mg/l)
Minimum
Maximum
Mittlerer Werta
Medianwert
Mehl 65
1
19
4
3
Vormischung zum Backen 37
1
737
51
6
Brot 107
1
14
3
2
Hefekuchen in Laibform 60
3
22
10
9
Feine Backwaren in Aluminiumschalen 38
1
537
19
3
Salzbrezeln und ähnliche herzhafte Kekse 185
2
218
13
4
Nudeln 24
1
76
10
4
Kräutertee 12
14
67
40
45
Kakaopulver 37
80
312
165
160
Schokolade 84
6
150
48
39
Süßwaren 115
1
184
17
8
Malz 50
1
12
7
7
Bier und bierhaltige Mischgetränke, Bier vom Fass 237
0.4
4.2
0.5
0.4
Fruchtsaft und Fruchtsaftgetränke 59
0.4
47
3
1
Wein und Obstwein 65
0.4
15
2
1
Mineralwasser, Quellwasser und Tafelwasser 171
0.1
0.07
0.01
0.006
Fertiggerichte in Aluminiumschalen 31
1
13
3
1
Suppen 16
1
15
5
3
Tabelle 6: Aluminium in Lebensmitteln (mg pro Kilogramm oder mg pro Liter). Tabelle modifiziert nach Stahl et al. (2011). a = Arithmetisches Mittel
Die Gesamtaufnahmemenge von Aluminium ist bei Menschen (und insbesondere die von Kindern, welche die allermeisten Impfungen von allen Personengruppen erhalten) in Industrieländern zu hoch, gerade auch unter dem Blickwinkel, dass andere Aufnahmewege (kutan, intramuskulär, respiratorisch) eine höhere Absorptionsrate aufweisen (Pineau et al., 2012; Scientific Committee on Environmental and Emerging Risks, 2017; Renke et al., 2023).
In den intramuskulär zu verabreichenden Impfstoffen befinden sich Aluminiumverbindungen meist im µg- bis mg-Bereich und damit in einer etwas geringeren Menge als in der täglichen Nahrung. Durch die intramuskuläre Verabreichung wird das Aluminium jedoch direkt in den Kreislauf des Organismus verabreicht – die ersten Verteidigungslinien (die Schleimhäute bzw. der Gastrointestinaltrakt) werden somit umgangen und der Körper hat es wesentlich schwerer, potentiell schädliche Substanzen wieder loszuwerden (Kvietys, 2010; Di Tommaso et al., 2021).
Impfung Markenname Aluminium-hydroxid Aluminium-phosphat Aluminiumhydroxy-phosphat-Sulfat Diphtherie/Tetanus Td-pur® 1,5 mg (gesamt) Diphtherie/Tetanus/Pertussis Boostrix® 0,3 mg Al3+ 0,2 mg Al3+ Covaxis® 0,33 mg Al3+ Infanrix® 0,5 mg Al3+ TdaP-IMMUN® 0,5 mg Al3+ Diphtherie/Tetanus/Polio REVAXiS® 0,35 mg Al3+ Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Polio Boostrix Polio® 0,3 mg Al3+ 0,2 mg Al3+ Repevax® 0,33 mg Al3+ Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Polio, HiB Infanrix-IPV + HiB® 0,5 mg Al3+ Pentavac® 0,3 mg Al3+ Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Polio, HiB, Hepatitis B Hexacima® 0,6 mg Al3+ Hexyon® 0,6 mg Al3+ Infanrix hexa® 0,5 mg Al3+ Vaxelis® 0,17 mg Al3+ FSME FSME-IMMUN Erwachsene® 0,35 mg Al3+ FSME-IMMUN Junior® 0,17 mg Al3+ ENCEPUR Erwachsene® 0,3-0,4 mg Al3+ ENCEPUR Kinder® 0,15-0,2 mg Al3+ Hepatitis A, Hepatitis B Twinrix® Erwachsene 0,05 mg Al3+ Twinrix® Kinder 0,025 mg Al3+ Hepatitis B Engerix B® Erwachsene 0,5 mg Al3+ Engerix B® Kinder 0,25 mg Al3+ Fendrix® 0,5 mg Al3+ HBVaxPro® 5µg 0,25 mg Al3+ HBVaxPro® 10µg 0,5 mg Al3+ HBVaxPro® 40µg 0,5 mg Al3+ PreHevbri® 0,5 mg Al3+ HPV Cervarix® 0,5 mg Al3+ Gardasil® 0,225 mg Al3+ Gardasil-9® 0,5 mg Al3+ Meningokokken B Bexsero® 0,5 mg Al3+ Trumenba® 0,25 mg Al3+ Meningokokken C Menjugate® 0,3-0,4 mg Al3+ NeisVac-C® 0,5 mg Al3+ Pneumokokken Prevenar 13® 0,125 mg Al3+ Synflorix® 0,5 mg Al3+ Vaxneuvance® 0,125 mg Al3+ Apexxnar® 0,125 mg Al3+ Tabelle 7: Menge an Aluminium von in Deutschland zugelassenen und derzeit verfügbaren Totimpfstoffen, eigene Darstellung.
Für ein Kind, das nach STIKO-Empfehlung geimpft werden soll, bedeutet dies je nach verwendetem Impfstoff eine Menge von 3,015 bis 5,8 mg bis zum Alter von 5 bis 6 Jahren (U9).
Alter Untersuchung Impfungen mit Aluminium Menge an Al3+ Kumuliert 2 Monate U4 Tetanus, Diphtherie, Pertussis, Hib, Polio, Hepatitis B, Pneumokokken, Meningokokken B 0,795–1,6 mg 0,795–1,6 mg 6 Monate U5 Tetanus, Diphtherie, Pertussis, Hib, Polio, Hepatitis B, Pneumokokken, Meningokokken B 0,795–1,6 mg 1,59–3,2 mg 12 Monate U6 Tetanus, Diphtherie, Pertussis, Hib, Polio, Hepatitis B, Pneumokokken, Meningokokken B & C 1,095–2,1 mg 2,685–5,3 mg 5–6 Jahre U9 Tetanus, Diphtherie, Pertussis (Auffrischung) 0,33–0,5 mg 3,015–5,8 mg 9–14 Jahre U11/J1 Tetanus, Diphtherie, Pertussis, Polio (Auffrischung); HPV (2-fach) 0,555–1,0 mg 3,57–6,8 mg Ab 18 Jahren Nach J2 Tetanus, Diphtherie, Pertussis 0,33–0,5 mg 3,9–7,3 Tabelle 8: Menge an verabreichtem Aluminium nach der der STIKO-Empfehlung je nach Alter und verwendetem Kombinationsimpfstoff (wobei wie nach STIKO-Empfehlung mit 6-fach-Kombinationsimpfstoffen im 2+1 Schema gerechnet wurde), eigene Darstellung.
Da Aluminium sich als Element nicht einfach so auflösen kann, bleiben nach der Aufnahme in die Antigen-präsentierende Zelle zwei Möglichkeiten: Anreicherung im Organismus oder Ausscheidung. Der Ausscheidungsprozess erfolgt wahrscheinlich durch Alpha-Hydroxycarbonsäuren, durch welche die Aluminiumpartikel in der interstitiellen Flüssigkeit gelöst und ins Blut absorbiert werden. Anschließend wird das Aluminium über die Nieren mit dem Urin ausgeschieden und teils im Gewebe (Gehirn, Herz, Leber, Lymphknoten, Milz) verteilt (wo es dann verbleiben oder ebenfalls abgebaut werden kann). Die genauen physiologischen und pathophysiologischen Mechanismen sind jedoch nicht geklärt (Hem, 2002; Krewski et al., 2007).
Ebenfalls unbekannt ist, wie viel Aluminium nach der Impfung im Organismus zurückbleibt und wie viel über die Nieren ausgeschieden wird. Den Ergebnissen einer 2024 veröffentlichten Querschnitts-Fall-Kontroll-Studie nach scheint es jedenfalls möglich zu sein, dass eine signifikante Menge an Aluminium im Organismus nach der Impfung zurückbleibt, sich im Gewebe anreichert und dadurch iatrogene Krankheiten auslöst. Daher fordern die Studienautoren eine differenzierte Nutzen-Risiko-Abwägung von Aluminium-Adjuvantien (Hiller et al., 2024). Die Ergebnisse bestätigen einmal mehr, dass die Krux bei der Aluminiumzufuhr nicht unbedingt in den kurzfristigen Effekten liegt, sondern im möglichen langfristigen Beitrag zur Krankheitslast.
Wie bereits erwähnt, spielt dabei auch die Aluminiumverbindung eine Rolle. So konnte gezeigt werden, dass Aluminium aus Aluminiumphosphat sich schneller auflöst und ausgeschieden wird als aus Aluminiumhydroxid (Verdier et al., 2005; Krewski et al., 2007; Zhang et al., 2023). Weiterhin gibt es Ergebnisse über eine nicht-lineare Dosis-Wirkung zur Entstehung von neurotoxischen Effekten durch Aluminiumverbindungen. Wahrscheinlich hängt beides mit der Partikelgröße zusammen. Die Partikelgröße von Aluminiumhydroxid ist mit 100 nm doppelt so groß wie die von Aluminiumphosphat mit 50 nm (Hem & HogenEsch, 2007; Crépeaux et al., 2017).
Es muss also tiefergehend untersucht werden, welche standardisierte Größe und Eigenschaften (Struktur, Form und Oberflächenladung) Aluminiumpartikel haben müssen, um bei hoher Effektivität möglichst wenig Nebenwirkungen hervorzurufen und möglichst einfach aus dem Organismus eliminiert werden zu können. Ansonsten könnten auch geringere Mengen an größeren Aluminiumpartikeln mehr unerwünschte Wirkungen entfalten als größere Mengen an kleinen Aluminiumpartikeln (Crépeaux et al., 2017; Djurisic et al., 2018).
Auch solche Ergebnisse müssen bei einer Nutzen-Risiko-Abwägung einbezogen werden. Werden nur die Wirksamkeit und kurzfristig zu beobachtende Nebenwirkungen durch Aluminium-Adjuvantien beachtet, sieht die Lage anders aus, als wenn auch die Gesamtaufnahmemenge an Aluminium und langfristig zu erwartende Effekte einbezogen werden. Hinzu kommt, dass Studien zur klinischen Sicherheit von einem sehr hohen Verzerrungsrisiko betroffen sind, die vorhandene Evidenz also nur eine sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit aufweist (Djurisic et al., 2018; Krauss et al., 2022; Barbateskovic et al., 2023). Eine abschließende Klärung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses ist dementsprechend derzeit nicht möglich.
Beispiel 2: Lipidnanopartikel (LNPs)
Lipidnanopartikel sollen als Trägersysteme eine Größe von etwa 100 nm aufweisen und zu unterschiedlichen Verhältnissen aus Phospholipiden, Cholesterin, PEGylierten Lipiden und kationischen/ionisierbaren Lipidenbestehen. Während die Phospholipide und das Cholesterin für die Stabilität wichtig ist, sollen die PEGlyierten Lipide (die selten bei Patienten klinisch bestätigte allergische Reaktionen auslösen) die Zirkulation unterstützen. Die kationischen/ionisierbaren Lipide ermöglichen den Austritt der mRNA aus dem Endosom in das Zytosol zur Translation (Bigini et al., 2021; Igyártó et al., 2021; McSweeney et al., 2021; Kozma et al., 2023).
LNPs, und mit ihnen die Stoffe ALC-0315 und ALC-0159, wurden als Trägersysteme in Impfstoffen erstmalig während der COVID-19-Pandemie zugelassen (Paul-Ehrlich-Institut, 2024). Die Sicherheit dieser Technologie ergibt sich somit aus den Daten, die seit 2020 am Menschen gesammelt wurden. Während die Zulassungsstudien sowie frühe Analysen klinischer Daten die Sicherheit und Wirksamkeit der mRNA-LNP-Technologie herausstellten, erscheinen mittlerweile zunehmend epidemiologische Daten und auch Reanalysen zu der neuartigen Impfstofftechnologie (wie etwa von BMJ-Herausgeber Peter Doshi), die Zweifel an der Sicherheit aufkommen lassen (Igyártó & Qin, 2024) (s. ÄFI-Fachbeitrag zu COVID-19).
Die durch die COVID-19-Impfungen gemeldeten Nebenwirkungen sind sehr divers, was darauf schließen lässt, dass eine Kombination der Komponenten sowie die spezifischen Eigenschaften des Spikeproteins dafür verantwortlich sind (Igyártó et al., 2021; Lei et al., 2021; Panigrahi et al., 2021). Grob lassen sich die gemeldeten Nebenwirkungen dabei in entzündlich und immunsupprimierend einteilen (Igyártó & Qin, 2024). Die mRNA-LNP-Impfungen scheinen somit genau gegensätzliche Effekte hervorrufen zu können.
Entzündliche Effekte Immunsupprimierende Effekte Reaktogenitäten (Fieber, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Myalgie und Arthralgie, Schüttelfrost usw.) Virusreaktivierung Autoimmunreaktionen / Autoimmunerkrankungen Erhöhte Infektionsanfälligkeit Chronisch-entzündliche Erkrankungen Antikörperklassenwechsel (IgG4-Switch) Autoinflammatorische Erkrankungen Gestörte Krebs-Immunosurveillance … … Tabelle 9: Gegenüberstellung der entzündlichen und immunsupprimierenden Effekte von COVID-19-Impfstoffen, in Anlehnung an Igyártó & Qin (2024).
Die entzündlichen Effekte sind eher nicht auf die mRNA-Moleküle zurückzuführen, da diese modifiziert wurden, um eine geringere Entzündlichkeit und verbesserte Translation zu erreichen (Vadovics et al., 2024). Stattdessen ist dies wahrscheinlich auf die ionisierbare Lipidkomponente der LNPs zurückzuführen. In Tierstudien konnten die hochentzündlichen Eigenschaften eindeutig nachgewiesen werden. Nach intradermaler oder intramuskulärer Injektion kam es zur massiven Neutrophileninfiltration, Aktivierung verschiedener Entzündungswege sowie Produktion verschiedener entzündlicher Zytokine (IL-1β and IL-6) und Chemokine. Eine intranasale Verabreichung hatte sogar eine hohe Sterblichkeit unter den Tieren zur Folge – der genaue Grund dafür ist unklar (Ndeupen et al., 2021).
Zudem konnte festgestellt werden, dass die mRNA-LNPs sich im ganzen Körper verbreiten und LNPs die mRNA nicht nur in Antigen-präsentierende Zellen (APCs) einschleusen können. So wäre eine Off-Target-Translation in jede erdenkliche Zelle nicht auszuschließen – hält dieser Prozess längerfristig an, kann dies zu einer starken adaptiven Immunreaktion und unerwarteter Zelltötung führen. Es gibt einige Hinweise, dass solche Vorgänge immer wieder vorkommen: Beispielsweise der „COVID-Arm“ als verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion an der Einstichstelle, die womöglich mit CD8+ T-Zell-Reaktion einhergeht, sowie das Auftreten von mehr systemischen Nebenwirkungen nach der zweiten Impfung. In jedem Falle muss es das Ziel sein, dass die LNPs die mRNA ausschließlich an dendritische Zellen bzw. APCs abgeben. Derzeit ist dies nicht gewährleistet (Igyártó et al., 2021).
Die In-vivo-Halbwertszeit der ionisierbaren Lipide der LNPs wird laut Assessment Report zu den COVID-19-Impfstoffen mit 20-30 Tagen angegeben (European Medicines Agency, 2021). Dazu passend wird in der Literatur von einem anfänglich hohen Entzündungsniveau, gefolgt von einem anhaltend niedrigen Entzündungsniveau gesprochen. Die beobachteten immunsupprimierenden Effekte wie etwa Virusreaktivierung und Infektanfälligkeit können dabei durchaus auch durch das anhaltende Entzündungsniveau entstehen. Dies ist auch als „immune exhaustion“ (Immunsystem-Erschöpfung durch ausgelaugte T-Zellen) bekannt (Wherry & Kurachi, 2015). Ein möglicher Ansatzpunkt, um dem vorzubeugen, ist die Verbesserung der biologischen Abbaubarkeit und damit In-vivo-Halbwertszeit, sodass keine chronisch-niedrigschwellige Entzündungssituation entstehen kann (Igyártó & Qin, 2024).
Letztlich ist auch die Standardisierung der physikalischen Eigenschaften der LNPs, ähnlich wie bei den Aluminiumsalzen als Adjuvantien, von sicherheitsrelevanter Bedeutung. Dazu gehören die durchschnittliche Partikelgröße und -durchmesser sowie der Polydispersitätsindex, der die Qualität der Größenverteilung aufzeigt (Danaei et al., 2018). Zulassungsbehörden wie das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) führen jedoch keine Tests zur Überprüfung physikalischer Eigenschaften wie den Polydispersitätstest durch. Dem PEI würden laut den Chemie-Professoren um Jörg Matysik auch keine gesicherten Informationen vorliegen, ob sich die mRNA vollständig in den LNPs befindet oder (zumindest teilweise) im Dispersionsmedium gelöst ist. Freie modmRNA in der Blutbahn könne zu Thrombosen führen (Matysik, 2023).
Da große Kohortenstudien mit über 99 Millionen Teilnehmern starke Sicherheitssignale bei den mRNA-COVID-19-Impfstoffe entdecken konnten, so etwa zu Myokarditis und Perikarditis (Faksova et al., 2024), die mit den entzündlichen Eigenschaften der LNPs in Zusammenhang gebracht werden (Tsilingiris et al., 2022; Schwaerzer, 2023; Buoninfante et al., 2024; Sousa et al., 2024), kann hier auch nicht von einem klinisch als eindeutig sicher eingestuften Adjuvans gesprochen werden.
Es ist weiterhin viel Forschung zu diesen neuartigen Adjuvantien nötig, was einmal mehr durch die sich allmählich legende Euphorie und zunehmend auch kritische Betrachtung über die Sicherheit und das Nicht-Wissen in der Literatur bestätigt wird (Igyártó et al., 2021; Lee et al., 2023; Tang et al., 2023; Igyártó & Qin, 2024; Sharma et al., 2024).
Fazit
Aus den bisherigen Ausführungen lässt sich schließen, dass es derzeit sowohl bei den ältesten als auch neuartigen Adjuvantien große Wissenslücken gibt, selbst wenn sie zu den am besten untersuchtesten Adjuvantien gehören. Sowohl zu den nun seit knapp 100 Jahren in Impfstoffen verwendeten Aluminiumsalzen als auch zu den (trotz der kurzen Anwendungszeit) mehrere Milliarden Mal verabreicheten mRNA-LNP-Impfdosen gibt es viel wissenschaftliche Literatur, die jedoch in ihrer Qualität/Evidenz recht eingeschränkt bzw. heterogen ist.
Bei den Aluminiumsalzen sind Studien, die kurzfristige Nebenwirkungen erfassen, mit einem hohen Verzerrungsrisiko behaftet und langfristige Nebenwirkungen werden kaum untersucht. Bei LNPs deuten die Daten darauf hin, dass sie entzündungsfördernde Eigenschaften aufweisen. Dass starke Sicherheitssignale bei den mRNA-Impfstoffe beobachtet wurden, die mit Entzündungssituationen einhergehen, lassen auf eine Beteiligung der LNPs schließen.
Sicher ist jedenfalls, dass Aluminiumsalze in Impfstoffen über verschiedene Mechanismen die Immunogenität verbessern. Die Wirksamkeit ist somit recht sicher bewiesen. Offen bleibt, welche Aluminiumverbindung mit welchen physikalischen Eigenschaften sowohl für die Wirksamkeit als auch mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) am effektivsten sind. Dadurch, dass die physikalischen Eigenschaften der LNPs durch die Behörden nicht überprüft werden und auch Off-Target-Translationen denkbar sind, ist die Wirksamkeit und Funktionalität hier als eingeschränkter zu beurteilen. Die Gesamtbewertung aus dem bisherigen Wissenstand fällt für dieses neuartige Adjuvans somit insgesamt negativer als für die Aluminium-Adjuvantien aus.
Für welche Personengruppen die jeweiligen Adjuvantien letztlich ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis bieten, wird sich auch von Impfung zu Impfung unterscheiden und kann nicht abschließend beurteilt werden. Es sollte jedoch besonders bei vulnerablen Gruppen wie Schwangeren und Kindern der im Hippokratischen Eid festgelegte Leitsatz: „Primum non nocere“ („Zuerst einmal nicht schaden“) gelten.
Adjuvantien Wirksamkeit Nebenwirkungen Aluminiumsalze Hoch, sichere Datenlage Uneindeutig, unsichere Datenlage Lipidnanopartikel Eingeschränkt, moderate Datenlage Mittel–Hoch, unsichere Datenlage Tabelle 10: Zusammenfassung des aktuellen Wissensstandes zu Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Aluminiumsalzen und Lipidnanopartikel als Impfstoff-Adjuvantien, eigene Darstellung.
Weitere klinische Studien sind unbedingt notwendig
Aus den bisherigen Ausführungen lässt sich ableiten, dass die erwünschten und unerwünschten Arzneimittelwirkungen von bisher zugelassenen Adjuvantien weiter untersucht werden müssen und die Daten bisher nicht ausreichend sind, um eindeutige Schlüsse zu ziehen – sowohl was die physiologischen als auch die klinischen Wirkungen angeht. Sehen wir uns dazu erneut das Beispiel der klinischen Studien zu Aluminium-Adjuvantien an.
Es werden derzeit mehrere Cochrane-Reviews zu dem Thema durchgeführt. Einerseits, um verschiedene Aluminium-Adjuvantien, die in Impfstoffen verwendet werden und sich durch Formulierung, Konzentration oder Partikelgröße unterscheiden, hinsichtlich des erhofften Nutzens und des zu erwartenden Schadens zu vergleichen (Djurisic et al., 2018). Andererseits, um Aluminium-Adjuvantien, die in Impfstoffen verwendet werden, im Nutzen und Schaden mit einem Placebo oder keiner Intervention zu vergleichen (Djurisic et al., 2017). Die als Goldstandard geltende Cochrane-Methodik dürfte hier Licht ins Dunkel bringen, insbesondere vor dem Hintergrund, dass innerhalb der letzten zehn Jahre eine neue Diskussion über die Sicherheit von Aluminium-Adjuvantien entfacht ist.
Der Hauptgrund dafür ist, dass Wissenschaftler Verhaltensanomalien bei Mäusen nachweisen konnten, nachdem sie ihnen den aluminiumhaltigen HPV-Impfstoff Gardasil® verabreicht hatten. Im Vergleich zu früheren Studien wurden zwei Kontrollgruppen aufgenommen, denen entweder nur ein Aluminium-Adjuvans oder ein Placebo verabreicht wurde. Die Forscher kamen zu dem Ergebnis, dass sowohl das verabreichte Aluminium-Adjuvans als auch die HPV-Antigene als mögliche Auslöser für Neuroinflammation und Autoimmunreaktionen infrage kommen und so das Verhalten beeinflussen können (Inbar et al., 2016).
Aus der Gesamtzahl der bisher veröffentlichten Studien lässt sich nicht zweifelsfrei belegen oder widerlegen, dass Aluminium die Symptome nach der HPV-Impfung verursacht. Das liegt auch daran, dass die zum HPV-Impfstoff durchgeführten RCTs i. d. R. kein echtes Placebo in den Kontrollgruppen aufwiesen. Dies stellt ein klares Biasrisiko dar: So kann nicht die tatsächliche Menge an Nebenwirkungen durch die Impfung bewertet, sondern nur im Vergleich zum (ebenfalls pharmakologisch aktiven und damit Nebenwirkungen verursachenden) Pseudoplacebo festgestellt werden (Djurisic et al., 2017).
Es bräuchte einserseits neue RCTs, ansonsten werden auch neue systematische Reviews zu einzelnen Impfungen wie zu den HPV-Impfstoffen in der Vertrauenswürdigkeit der Evidenz immer eingeschränkt bleiben. Da Aluminium-Adjuvantien in vielen Impfstoffen vorkommen, kann jedoch anderserseits eine übergreifende Bewertung der vorhandenen klinischen Evidenz unternommen und mit der bestmöglichen Methodik ausgewertet werden. Bis die aufgeführten Studien von Djurisic et al. (2017, 2018) erscheinen, bleibt die Sachlage dazu weiter ungeklärt.
Neuartige Adjuvantien
Während somit ein Fokus in der Forschung auf der Sicherheitsüberprüfung bereits zugelassener Adjuvantien liegt, gibt es einen weiteren, wahrscheinlich größeren Fokus auf der Entwicklung neuartiger Adjuvantien („novel adjuvants“).
Es gibt mehrere Konzepte, wie diese besser bzw. schneller entdeckt und getestet werden können (Pulendran et al., 2021):
- Mechanistisches Verständnis: Durch ein besseres Verständnis der molekularen und zellulären Wirkmechanismen von Adjuvantien können molekulare Netzwerke ergründet werden, die durch Adjuvantien beim Menschen stimuliert werden. Dies kann wiederum neue Wirkmechanismen aufzeigen, die dann in der Grundlagenforschung in Tierexperimenten validiert werden können.
- Beschleunigter Entwicklungsprozess: Die bisherige Entwicklung von Adjuvantien gilt als langsamer Prozess, der mit präklinischen Tests an Mäusen beginnt, die vielversprechendsten Kandidaten dann bei nicht-menschlichen Primaten anwendet und zuletzt am Menschen. Da sich die Immunogenität bei Mäusen und Menschen stark unterscheiden kann und ein Scheitern potentieller Kandidaten häufig erst nach Jahren festgestellt wird, könnten Adjuvant-Kandidaten schon früher in kleinen Studien der Phase 0/I am Menschen getestet werden.
- Identifizierung von Korrelaten der Reaktogenität: Durch retrospektive Fall-Kontroll-Studien können die zugrunde liegenden Mechanismen für lokale und systemische Nebenwirkungen ermittelt werden. Dieses Verständnis bei am Menschen zugelassenen Adjuvantien hilft auch bei der Vermeidung von unerwünschten Wirkungen während der Entwicklung neuartiger Adjuvantien.
Weiterhin gibt es durch Fortschritte in der Immunologie einige neue Ziele, die bei der Entwicklung neuartiger Adjuvantien besondere Beachtung finden (Pulendran et al., 2021):
- Die bereits erwähnte Aktivierung von CD8+ T-Zellen und gewebeeigenen Gedächtnis-T-Zellen (TRM-Zellen) durch Adjuvantien, wodurch auch Menschen, die ein geschwächtes Immunsystem haben oder nicht gut auf Impfungen ansprechen, von einer verbesserten Immunreaktion profitieren.
- Die Nutzung von Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), die keine Toll-like-Rezeptoren (TLR) sind (da in dem letzten Jahrzehnt der Adjuvant-Forschung der Fokus vor allem auf dem TLR-Signalweg lag). Zu solchen Rezeptoren gehören etwa NLRs, RIG-I-ähnliche Rezeptoren (RLRs), CLRs und STING-Liganden.
- Die Evaluation von kleinen Molekülen, welche die Nährstoffsensoren mTOR und GCN2 aktivieren, da sie eine Schlüsselrolle bei der Modulation dendritischer Zellen (DC) und der adaptiven Immunität spielen.
- Die weitere Erforschung von Adjuvantien, welche die Aufnahme von toten Zellen in dendritische Zellen verbessern und so ebenfalls die Aktivierung von CD8+ T-Zellen fördern. Ein solcher Faktor ist beispielsweise die rezeptorinteragierende Serin/Threonin-Proteinkinase 3 (RIPK3).
- Die Entdeckung epigenetischer Adjuvantien, also Moleküle, die auch Zellen des angeborenen Immunsystems wie Makrophagen und Monozyten epigenetisch verändern, sodass diese gedächtnisähnliche Eigenschaften erwerben. So könnte womöglich gegen eine breite Palette von Erregern für eine gewisse Zeit eine Immunität induziert werden.
Nicht invasive Impfungen und Adjuvantien
Die genannten Ziele sind allesamt für die Entwicklung invasiver Impfungen und ihrer Adjuvantien relevant. Es gibt aber natürlich auch Forschung, die sich mit nicht invasiven Impfungen und ihren Adjuvantien beschäftigt. Diese werden nicht wie invasive Impfungen intramuskulär injiziert, sondern oral, intranasal oder transkutan verabreicht. Beispiele für nicht-invasive Impfungen sind etwa der orale Polio-Impfstoff (OPV), die oralen Rotaviren-Impfstoffe Rotarix® und RotaTeq® sowie der transkutane COVID-19-Impfstoff ZyCov-D.
Womöglich sind nicht invasive Impfstoffe in der Lage, die Limitationen der invasiven Impfungen zu überwinden. Gerade auch deshalb erhalten diese Impfstoffe in den letzten Jahren ein gesteigertes Interesse von Wissenschaftlern (Zheng et al., 2018; Han et al., 2023).
Abbildung 4: Schematische Illustration der Limitationen von invasiven Impfstoffen, modifiziert nach Han et al. (2023). Nicht in der Abbildung aufgeführt, aber ebenfalls von Bedeutung sind nadelbedingte Ängste und Phobien, welche bei 20 bis 50 % der Kinder und Jugendlichen sowie 20 bis 30 % der jungen Erwachsenen vorkommen (Han et al., 2023).
Jedoch gibt es auch bei diesen Technologien Einschränkungen, die primär in der verringerten Bioverfügbarkeit begründet liegen, da die Impfstoffe erst noch die biologischen Barrieren des Körpers überwinden müssen. Impfstoffkandidaten und deren Adjuvantien werden demnach so formuliert, dass die Effizienz für die Aufnahme in den Körper erhöht wird. Meist bleibt die Verabreichungsmethode jedoch auf ihren Wirkbereich beschränkt: Orale Impfstoffe nützen vor allem für Darmerkrankungen, intranasale Impfstoffe für Atemwegserkrankungen und transkutane Impfstoffe für Hautkrankheiten (Han et al., 2023).
Die meisten der weltweit bisher zugelassenen nicht invasiven Impfstoffe (darunter auch die genannten) benötigen keine zusätzlichen Adjuvantien. Die meisten für invasive Impfstoffe formulierten Adjuvantien wie Aluminiumsalze scheinen die Immunogenität auch nicht zu verbessern, was vermutlich unter anderem an der Partikelgröße liegt, welche die Diffusion behindert. Ein wichtiger Forschungszweig ist daher die Entwicklung neuer Adjuvantien für nicht invasive Impfstoffe (Han et al., 2023).
Untersucht werden unter anderem Adjuvantien auf Toxinbasis wie das Choleratoxin (CT), deren Sicherheit aufgrund der hohen Toxizität aber noch verbessert werden muss. Dies kann beispielsweise durch Mutationen an bestimmten Aminosäurestellen erreicht werden (Han et al., 2023).
Auch Adjuvantien auf Basis anderer biologischer Moleküle (z. B. Polysaccharide, Lipide, Proteine und Gene) sind im Rennen. Adjuvantien auf Lipidbasis (z. B. Liposomen, Lipid-Nanopartikel, Emulsionen und immunstimulierende Komplexe) kommen wie auch bei den invasiven mRNA-Impfstoffen als Trägerstoffe für nicht invasive Impfungen infrage. Proteinbasierte Adjuvantien (z. B. Flagellin, Poly[γ-glutaminsäure] und Proteosome) sollen als Liganden für Rezeptoren dienen und so die adaptive Immunreaktion über T-Helferzellen und zytotoxische T-Zellen stimulieren (Han et al., 2023).
Ohne Adjuvantien wären die meisten heute verfügbaren Totimpfstoffe kaum realisierbar gewesen, da sie keine ausreichende Immunantwort hervorgerufen hätten. Sie gelten als entscheidender Faktor bei der Verringerung der Belastung durch Infektionskrankheiten weltweit.
Trotz ihrer langen Anwendungszeit und zahlreicher Fortschritte bei der Entwicklung neuer Adjuvantien weist die Forschungsliteratur immer wieder darauf hin, dass die Wirkweise von Adjuvantien nicht wirklich verstanden ist. Dies gilt für Aluminiumsalze, die immerhin bereits Anfang des 20. Jahrhunderts entwickelt wurden und seither zu den bevorzugten Adjuvantien zählen, gleichermaßen wie für die erst kürzlich (dafür aber massenhaft) verwendeten neuartigen Lipidnanopartikel (LNP).
- Klar ist, dass Aluminiumsalze in Impfstoffen über verschiedene Mechanismen die Immunogenität verbessern.
- Studien zu den kurzfristigen Nebenwirkungen von Aluminiumsalzen sind mit einem hohen Verzerrungsrisiko behaftet, langfristige Nebenwirkungen werden kaum untersucht. Offen bleibt jedoch, welche Aluminiumverbindung mit welchen physikalischen Eigenschaften sowohl für die Wirksamkeit als auch für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) verantwortlich ist.
- Die aktuelle Literatur stuft Aluminium in zu hohen Dosen eindeutig als schädlichen Stoff ein, den es zu vermeiden gilt. Beispielsweise nimmt ein Kind, das nach STIKO-Empfehlung (mit 6-fach Impfstoffen im 2+1 Schema) geimpft wird, je nach verwendetem Impfstoff eine Menge von 3,015 bis 5,8 mg bis zum Alter von 5 bis 6 Jahren (U9) auf.
- Da die Mechanismen der Anreicherung und Ausscheidung im Organismus nicht abschließend geklärt sind, könnte sich eine signifikante Menge an Aluminium im Gewebe anreichern und iatrogene Krankheiten auslösen. Eine abschließende Klärung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses scheint zurzeit nicht möglich.
- Bei den LNPs deuten starke Sicherheitssignale, die mit Entzündungsprozessen einhergehen, darauf hin, dass sie entzündungsfördernde Eigenschaften aufweisen. Aufgrund der zahlreichen gemeldeten Nebenwirkungen scheinen sie zugleich immunsupprimierende Wirkungen zu entfalten. Es hat den Anschein, als würden die mRNA-LNP-Impfungen somit genau gegensätzliche Effekte hervorrufen.
- Da die mRNA-LNPs sich zudem im ganzen Körper verbreiten, sind Off-Target-Translationen in jede Zelle denkbar. Hält dieser Prozess länger an, kann dies zu einer starken adaptiven Immunreaktion und unerwarteter Zelltötung führen.
- Wirksamkeit, Funktionalität und nicht zuletzt die Sicherheit müssen hier als eingeschränkter betrachtet werden, zumal die physikalischen Eigenschaften der LNPs durch die Behörden nicht überprüft werden. Die Gesamtbewertung fällt für dieses neuartige Adjuvans somit insgesamt negativer als für die Aluminium-Adjuvantien aus.
Es bleibt abzuwarten, ob bei den „novel adjuvants“ höhere Maßstäbe angelegt werden, was das Verständnis der Wechselwirkungen dieser Stoffe im Körper angeht. Jedenfalls gilt es, solche Sicherheitsprobleme wie beim Pandemrix-Impfstoff oder den COVID-19-mRNA-Impfstoffen von vornherein auszuschließen. In Anbetracht der in jüngster Zeit beschleunigten Zulassungsprozesse und der damit einhergehenden Senkung von Prüfungsstandards scheint dieses Ziel jedoch in immer weitere Ferne zu rücken.
Klasse Adjuvans Klinische Entwicklung Impfstoff Hinweise / Besonderheiten Emulsionen MF59 Phase-I HIV Uninfizierte Erwachsene MF59 Phase-II Influenza-A/H9N2 (inaktiviert) Ambulante Erwachsene Montanide ISA 51 Phase-I Malaria Verstärkte zytotoxische T-Lymphozyten (CTL)-Reaktionen Phase-II
Grippe Montanide ISA 720 Malaria Aluminiumsalze verschieden Phase-I Staphylococcus-aureus Sicherheits- und Immunogenitätstests Alaun/QS21 HIV Lipide GLA-SE Phase-I Tuberkulose BCG-naive gesunde Erwachsene, verbessertes Zytokinprofil der CD4+ T-Zellen Tuberkulose thermostabile, lyophilisierte Impfung bei gesunden Erwachsenen GLA-AF Phase-I pandemische Influenza (H5-VLP) Intradermale Verabreichung TLR-Agonisten Poly-ICLC Krebs Impfung mit NY-ESO-1-Protein bei Patienten mit hohem Melanomrisiko Saponine OPT-821 Phase-3 Krebs Erfolgreich eingesetzt bei Patienten mit metastasiertem Sarkom MatrixMTM Phase-1 & 2 Influenza, RSV Starke humorale und zelluläre Immunreaktionen AS02 Phase-2 Malaria Gesunde, Malaria-naive Erwachsene Nukleotide CpG ODN Phase-1 Malaria Malaria-naive und infizierte Erwachsene Phase-1 & 2 Krebs Malignes Melanom Stadium I-IV, Speiseröhrenkrebs, Prostatakrebs dsRNA präklinisch Influenza, Tollwut Zytokinaktivierung IFN-a und IFN-c Zytokine GM-CSF Phase-1 HIV HIV-uninfizierte Erwachsene GM-CSF Krebs Zu geringer Stichprobe IL-12, IL-15 HIV Stimulation der NK-Zellen und T-Zell-Proliferation Peptide MUC1 Phase-2 Darmkrebs Personen, die ein erhöhtes Risiko aufweisen, Untersuchung der -T-Zell-Reaktionen und Antikörper Sonstige PIKA Phase-1
Tollwut Gesunde Erwachsene, beschleunigtes Impfschema AKSB (Agri-King Synbiotic) Influenza Gesunde Über-65-Jährige Tabelle 11: Nach Klassen geordnete Beispiele für in der Impfstoffentwicklung verwendete Adjuvantien, eigene Darstellung (Kester et al., 2014; Scheiermann & Klinman, 2014; Buchbinder et al., 2017; Carter et al., 2018; Coler et al., 2018; Anderson et al., 2022; Sagawa et al., 2023; Cui et al., 2024).
Anderson, K. S., Erick, T. K., Chen, M., Daley, H., Campbell, M., Colson, Y., Mihm, M., Zakka, L. R., Hopper, M., Barry, W., Winer, E. P., Dranoff, G., & Overmoyer, B. (2022). The feasibility of using an autologous GM-CSF-secreting breast cancer vaccine to induce immunity in patients with stage II–III and metastatic breast cancers. Breast Cancer Research and Treatment, 194(1), 65–78. https://doi.org/10.1007/s10549-022-06562-y
Barbateskovic, M., Klingenberg, S. L., Krauss, S. R., Kong, D., Wu, Z., Petersen, S. B., Kenfelt, M., & Gluud, C. (2023). Concentrations, Number of Doses, and Formulations of Aluminium Adjuvants in Vaccines: A Systematic Review with Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. Vaccines, 11(12), 1763. https://doi.org/10.3390/vaccines11121763
Berres, I., & Hamm, M. (2018, September 21). Schweinegrippe-Impfstoff Pandemrix: Risiken wurden ignoriert. Der Spiegel. https://www.spiegel.de/gesundheit/diagnose/schweinegrippe-impfstoff-pandemrix-risiken-wurden-ignoriert-a-1229144.html
Bigini, P., Gobbi, M., Bonati, M., Clavenna, A., Zucchetti, M., Garattini, S., & Pasut, G. (2021). The role and impact of polyethylene glycol on anaphylactic reactions to COVID-19 nano-vaccines. Nature Nanotechnology, 16(11), 1169–1171. https://doi.org/10.1038/s41565-021-01001-3
Black, S. (2019). The Importance of Active Surveillance in the Assessment of Vaccine Safety. China CDC Weekly, 1(2), 26–27.
Bryliński, Ł., Kostelecka, K., Woliński, F., Duda, P., Góra, J., Granat, M., Flieger, J., Teresiński, G., Buszewicz, G., Sitarz, R., & Baj, J. (2023). Aluminium in the Human Brain: Routes of Penetration, Toxicity, and Resulting Complications. International Journal of Molecular Sciences, 24(8), 7228. https://doi.org/10.3390/ijms24087228
Buchbinder, S. P., Grunenberg, N. A., Sanchez, B. J., Seaton, K. E., Ferrari, G., Moody, M. A., Frahm, N., Montefiori, D. C., Hay, C. M., Goepfert, P. A., Baden, L. R., Robinson, H. L., Yu, X., Gilbert, P. B., McElrath, M. J., Huang, Y., Tomaras, G. D., & HIV Vaccine Trials Network (HVTN) 094 Study Group. (2017). Immunogenicity of a novel Clade B HIV-1 vaccine combination: Results of phase 1 randomized placebo controlled trial of an HIV-1 GM-CSF-expressing DNA prime with a modified vaccinia Ankara vaccine boost in healthy HIV-1 uninfected adults. PloS One, 12(7), e0179597. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179597
Buoninfante, A., Andeweg, A., Genov, G., & Cavaleri, M. (2024). Myocarditis associated with COVID-19 vaccination. Npj Vaccines, 9(1), 1–8. https://doi.org/10.1038/s41541-024-00893-1
Carter, D., van Hoeven, N., Baldwin, S., Levin, Y., Kochba, E., Magill, A., Charland, N., Landry, N., Nu, K., Frevol, A., Ashman, J., Sagawa, Z. K., Beckmann, A. M., & Reed, S. G. (2018). The adjuvant GLA-AF enhances human intradermal vaccine responses. Science Advances, 4(9), eaas9930. https://doi.org/10.1126/sciadv.aas9930
Coler, R. N., Day, T. A., Ellis, R., Piazza, F. M., Beckmann, A. M., Vergara, J., Rolf, T., Lu, L., Alter, G., Hokey, D., Jayashankar, L., Walker, R., Snowden, M. A., Evans, T., Ginsberg, A., Reed, S. G., & TBVPX-113 Study Team. (2018). The TLR-4 agonist adjuvant, GLA-SE, improves magnitude and quality of immune responses elicited by the ID93 tuberculosis vaccine: First-in-human trial. NPJ Vaccines, 3, 34. https://doi.org/10.1038/s41541-018-0057-5
Crépeaux, G., Eidi, H., David, M.-O., Baba-Amer, Y., Tzavara, E., Giros, B., Authier, F.-J., Exley, C., Shaw, C. A., Cadusseau, J., & Gherardi, R. K. (2017). Non-linear dose-response of aluminium hydroxide adjuvant particles: Selective low dose neurotoxicity. Toxicology, 375, 48–57. https://doi.org/10.1016/j.tox.2016.11.018
Cui, Y., Ho, M., Hu, Y., & Shi, Y. (2024). Vaccine adjuvants: Current status, research and development, licensing, and future opportunities. Journal of Materials Chemistry. B, 12(17), 4118–4137. https://doi.org/10.1039/d3tb02861e
Danaei, M., Dehghankhold, M., Ataei, S., Hasanzadeh Davarani, F., Javanmard, R., Dokhani, A., Khorasani, S., & Mozafari, M. R. (2018). Impact of Particle Size and Polydispersity Index on the Clinical Applications of Lipidic Nanocarrier Systems. Pharmaceutics, 10(2), 57. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics10020057
Davies, L. R. L., Cizmeci, D., Guo, W., Luedemann, C., Alexander-Parrish, R., Grant, L., Isturiz, R., Theilacker, C., Jodar, L., Gessner, B. D., & Alter, G. (2022). Polysaccharide and conjugate vaccines to Streptococcus pneumoniae generate distinct humoral responses. Science Translational Medicine, 14(656), eabm4065. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abm4065
Deutscher Bundestag. (2015, September 2). Pandemrix-Risiko war nicht bekannt. Parlamentsnachrichten: Gesundheit — Antwort — hib 431/2015. https://www.bundestag.de/webarchiv/presse/hib/2015_09/386738-386738
Dey, A., Chozhavel Rajanathan, T. M., Chandra, H., Pericherla, H. P. R., Kumar, S., Choonia, H. S., Bajpai, M., Singh, A. K., Sinha, A., Saini, G., Dalal, P., Vandriwala, S., Raheem, M. A., Divate, R. D., Navlani, N. L., Sharma, V., Parikh, A., Prasath, S., Sankar Rao, M., & Maithal, K. (2021). Immunogenic potential of DNA vaccine candidate, ZyCoV-D against SARS-CoV-2 in animal models. Vaccine, 39(30), 4108–4116. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.05.098
Di Tommaso, N., Gasbarrini, A., & Ponziani, F. R. (2021). Intestinal Barrier in Human Health and Disease. International Journal of Environmental Research and Public Health, 18(23), 12836. https://doi.org/10.3390/ijerph182312836
Djurisic, S., Jakobsen, J. C., Petersen, S. B., Kenfelt, M., & Gluud, C. (2017). Aluminium adjuvants used in vaccines versus placebo or no intervention. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017(9), CD012805. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012805
Djurisic, S., Jakobsen, J. C., Petersen, S. B., Kenfelt, M., Klingenberg, S. L., & Gluud, C. (2018). Aluminium adjuvants used in vaccines. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2018(7), CD013086. https://doi.org/10.1002/14651858.CD013086
Doshi, P. (2018). Pandemrix vaccine: Why was the public not told of early warning signs? BMJ, 362, k3948. https://doi.org/10.1136/bmj.k3948
European Medicines Agency. (2021, Februar 19). Assessment report Corminaty. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdf
Faksova, K., Walsh, D., Jiang, Y., Griffin, J., Phillips, A., Gentile, A., Kwong, J. C., Macartney, K., Naus, M., Grange, Z., Escolano, S., Sepulveda, G., Shetty, A., Pillsbury, A., Sullivan, C., Naveed, Z., Janjua, N. Z., Giglio, N., Perälä, J., … Hviid, A. (2024). COVID-19 vaccines and adverse events of special interest: A multinational Global Vaccine Data Network (GVDN) cohort study of 99 million vaccinated individuals. Vaccine. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2024.01.100
Fanni, D., Ambu, R., Gerosa, C., Nemolato, S., Iacovidou, N., Van Eyken, P., Fanos, V., Zaffanello, M., & Faa, G. (2014). Aluminum exposure and toxicity in neonates: A practical guide to halt aluminum overload in the prenatal and perinatal periods. World Journal of Pediatrics: WJP, 10(2), 101–107. https://doi.org/10.1007/s12519-014-0477-x
Han, S., Lee, P., & Choi, H.-J. (2023). Non-Invasive Vaccines: Challenges in Formulation and Vaccine Adjuvants. Pharmaceutics, 15(8), 2114. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15082114
Hem, S. L. (2002). Elimination of aluminum adjuvants. Vaccine, 20, S40–S43. https://doi.org/10.1016/S0264-410X(02)00170-6
Hem, S. L., & HogenEsch, H. (2007). Relationship between physical and chemical properties of aluminum-containing adjuvants and immunopotentiation. Expert Review of Vaccines, 6(5), 685–698. https://doi.org/10.1586/14760584.6.5.685
Hiller, J., Göen, T., Drexler, H., Berking, C., & Wagner, N. (2024). Elevated aluminum excretion in patients by long-term subcutaneous immunotherapy – A cross-sectional case-control study. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 258, 114337. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2024.114337
Igyártó, B. Z., Jacobsen, S., & Ndeupen, S. (2021). Future considerations for the mRNA-lipid nanoparticle vaccine platform. Current Opinion in Virology, 48, 65–72. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2021.03.008
Igyártó, B. Z., & Qin, Z. (2024). The mRNA-LNP vaccines – the good, the bad and the ugly? Frontiers in Immunology, 15, 1336906. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1336906
Inbar, R., Weiss, R., Tomljenovic, L., Arango, M.-T., Deri, Y., Shaw, C. A., Chapman, J., Blank, M., & Shoenfeld, Y. (2016). Behavioral abnormalities in female mice following administration of aluminum adjuvants and the human papillomavirus (HPV) vaccine Gardasil. Immunologic Research, 65(1), 136–149. https://doi.org/10.1007/s12026-016-8826-6
Jefferson, T., Rudin, M., & Di Pietrantonj, C. (2004). Adverse events after immunisation with aluminium-containing DTP vaccines: Systematic review of the evidence. The Lancet. Infectious Diseases, 4(2), 84–90. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(04)00927-2
Kester, K. E., Gray Heppner, D., Moris, P., Ofori-Anyinam, O., Krzych, U., Tornieporth, N., McKinney, D., Delchambre, M., Ockenhouse, C. F., Voss, G., Holland, C., Beckey, J. P., Ballou, W. R., Cohen, J., & RTS,S/TRAP Group. (2014). Sequential Phase 1 and Phase 2 randomized, controlled trials of the safety, immunogenicity and efficacy of combined pre-erythrocytic vaccine antigens RTS,S and TRAP formulated with AS02 Adjuvant System in healthy, malaria naïve adults. Vaccine, 32(49), 6683–6691. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.06.033
Kozma, G. T., Mészáros, T., Berényi, P., Facskó, R., Patkó, Z., Oláh, C. Zs., Nagy, A., Fülöp, T. G., Glatter, K. A., Radovits, T., Merkely, B., & Szebeni, J. (2023). Role of anti-polyethylene glycol (PEG) antibodies in the allergic reactions to PEG-containing Covid-19 vaccines: Evidence for immunogenicity of PEG. Vaccine, 41(31), 4561–4570. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2023.06.009
Krauss, S. R., Barbateskovic, M., Klingenberg, S. L., Djurisic, S., Petersen, S. B., Kenfelt, M., Kong, D. Z., Jakobsen, J. C., & Gluud, C. (2022). Aluminium adjuvants versus placebo or no intervention in vaccine randomised clinical trials: A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. BMJ Open, 12(6), e058795. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-058795
Krewski, D., Yokel, R. A., Nieboer, E., Borchelt, D., Cohen, J., Harry, J., Kacew, S., Lindsay, J., Mahfouz, A. M., & Rondeau, V. (2007). Human health risk assessment for aluminium, aluminium oxide, and aluminium hydroxide. Journal of Toxicology and Environmental Health. Part B, Critical Reviews, 10 Suppl 1(Suppl 1), 1–269. https://doi.org/10.1080/10937400701597766
Kvietys, P. R. (2010). Gastrointestinal Circulation and Mucosal Defense. In The Gastrointestinal Circulation. Morgan & Claypool Life Sciences. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53093/
Laera, D., HogenEsch, H., & O’Hagan, D. T. (2023). Aluminum Adjuvants—‘Back to the Future’. Pharmaceutics, 15(7), 1884. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15071884
Lee, Y., Jeong, M., Park, J., Jung, H., & Lee, H. (2023). Immunogenicity of lipid nanoparticles and its impact on the efficacy of mRNA vaccines and therapeutics. Experimental & Molecular Medicine, 55(10), 2085–2096. https://doi.org/10.1038/s12276-023-01086-x
Lei, Y., Zhang, J., Schiavon, C. R., He, M., Chen, L., Shen, H., Zhang, Y., Yin, Q., Cho, Y., Andrade, L., Shadel, G. S., Hepokoski, M., Lei, T., Wang, H., Zhang, J., Yuan, J. X.-J., Malhotra, A., Manor, U., Wang, S., … Shyy, J. Y.-J. (2021). SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2. Circulation Research, 128(9), 1323–1326. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.318902
Liu, Z., Meng, R., Yang, Y., Li, K., Yin, Z., Ren, J., Shen, C., Feng, Z., & Zhan, S. (2021). Active Vaccine Safety Surveillance: Global Trends and Challenges in China. Health Data Science, 2021, 9851067. https://doi.org/10.34133/2021/9851067
Mallapaty, S. (2021, September 9). Corona-Impfung: Indiens DNA-Impfstoff ist eine Weltpremiere. Spektrum.de. https://www.spektrum.de/news/corona-impfung-indiens-dna-impfstoff-zycov-d-ist-weltpremiere/1920280
Matysik, J. (2023, Februar 24). Biontech-Impfstoff: Kein Polydispersitätstest vom Paul-Ehrlich-Institut. Berliner Zeitung. https://www.berliner-zeitung.de/wirtschaft-verantwortung/corona-pandemie-gastbeitrag-biontech-impfstoff-kein-polydispersitaetstest-vom-paul-ehrlich-institut-li.321577
McSweeney, M. D., Mohan, M., Commins, S. P., & Lai, S. K. (2021). Anaphylaxis to Pfizer/BioNTech mRNA COVID-19 Vaccine in a Patient With Clinically Confirmed PEG Allergy. Frontiers in Allergy, 2, 715844. https://doi.org/10.3389/falgy.2021.715844
Ndeupen, S., Qin, Z., Jacobsen, S., Bouteau, A., Estanbouli, H., & Igyártó, B. Z. (2021). The mRNA-LNP platform’s lipid nanoparticle component used in preclinical vaccine studies is highly inflammatory. iScience, 24(12), 103479. https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103479
Nelde, A., Rammensee, H.-G., & Walz, J. S. (2021). The Peptide Vaccine of the Future. Molecular & Cellular Proteomics : MCP, 20, 100022. https://doi.org/10.1074/mcp.R120.002309
Panigrahi, S., Goswami, T., Ferrari, B., Antonelli, C. J., Bazdar, D. A., Gilmore, H., Freeman, M. L., Lederman, M. M., & Sieg, S. F. (2021). SARS-CoV-2 Spike Protein Destabilizes Microvascular Homeostasis. Microbiology Spectrum, 9(3), e00735-21. https://doi.org/10.1128/Spectrum.00735-21
Paul-Ehrlich-Institut. (2022, Februar 21). COVID-19-Pandemie – Impfstoffe im Fokus. PEI Newsroom. https://www.pei.de/DE/newsroom/hp-meldungen/2022/220221-covid-19-pandemie-impfstoffe-im-fokus.html#
Paul-Ehrlich-Institut. (2024, August 19). Stimmt es, dass in Impfstoffen Hilfsstoffe verwendet werden können, die in Arzneimitteln nicht erlaubt sind? FAQ: Sicherheit und Wirksamkeit. https://www.pei.de/DE/service/faq/coronavirus/faq-coronavirus-node.html?cms_activeFAQ=406254&cms_tabcounter=2#anchor_406254
Pineau, A., Guillard, O., Favreau, F., Marrauld, A., & Fauconneau, B. (2012). In vitro study of percutaneous absorption of aluminum from antiperspirants through human skin in the FranzTM diffusion cell. Journal of Inorganic Biochemistry, 110, 21–26. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2012.02.013
Pulendran, B., S. Arunachalam, P., & O’Hagan, D. T. (2021). Emerging concepts in the science of vaccine adjuvants. Nature Reviews. Drug Discovery, 20(6), 454–475. https://doi.org/10.1038/s41573-021-00163-y
Renke, G., Almeida, V. B. P., Souza, E. A., Lessa, S., Teixeira, R. L., Rocha, L., Sousa, P. L., & Starling-Soares, B. (2023). Clinical Outcomes of the Deleterious Effects of Aluminum on Neuro-Cognition, Inflammation, and Health: A Review. Nutrients, 15(9), 2221. https://doi.org/10.3390/nu15092221
Reyes, C., & Patarroyo, M. A. (2023). Adjuvants approved for human use: What do we know and what do we need to know for designing good adjuvants? European Journal of Pharmacology, 945, 175632. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2023.175632
Robert Koch-Institut. (2009, Dezember 14). Mitteilung der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut: Impfung gegen die Neue Influenza A (H1N1). Epidemiologisches Bulletin 50/09. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2009/Ausgaben/50_09.pdf?__blob=publicationFile
Sagawa, Z. K., Goman, C., Frevol, A., Blazevic, A., Tennant, J., Fisher, B., Day, T., Jackson, S., Lemiale, F., Toussaint, L., Kalisz, I., Jiang, J., Ondrejcek, L., Mohamath, R., Vergara, J., Lew, A., Beckmann, A. M., Casper, C., Hoft, D. F., & Fox, C. B. (2023). Safety and immunogenicity of a thermostable ID93 + GLA-SE tuberculosis vaccine candidate in healthy adults. Nature Communications, 14(1), 1138. https://doi.org/10.1038/s41467-023-36789-2
Salmon, D. A., Orenstein, W. A., Plotkin, S. A., & Chen, R. T. (2024). Funding Postauthorization Vaccine-Safety Science. New England Journal of Medicine, 391(2), 102–105. https://doi.org/10.1056/NEJMp2402379
Scheiermann, J., & Klinman, D. M. (2014). Clinical evaluation of CpG oligonucleotides as adjuvants for vaccines targeting infectious diseases and cancer. Vaccine, 32(48), 6377–6389. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.06.065
Schwaerzer, G. (2023). Cytokinopathy drives SARS-CoV-2 vaccination-associated myopericarditis. Nature Cardiovascular Research, 2(6), 489–489. https://doi.org/10.1038/s44161-023-00290-2
Scientific Committee on Environmental and Emerging Risks. (2017). Final opinion on tolerable intake of aluminium with regards to adapting the migration limits for aluminium in toys. Publications Office. https://health.ec.europa.eu/system/files/2018-03/scheer_o_009_0.pdf
Sharma, P., Hoorn, D., Aitha, A., Breier, D., & Peer, D. (2024). The immunostimulatory nature of mRNA lipid nanoparticles. Advanced Drug Delivery Reviews, 205, 115175. https://doi.org/10.1016/j.addr.2023.115175
Shaw, C. A., Li, D., & Tomljenovic, L. (2014). Are there Negative CNS Impacts of Aluminum Adjuvants Used in Vaccines and Immunotherapy? Immunotherapy, 6(10), 1055–1071. https://doi.org/10.2217/imt.14.81
Shaw, C. A., & Tomljenovic, L. (2013). Aluminum in the central nervous system (CNS): Toxicity in humans and animals, vaccine adjuvants, and autoimmunity. Immunologic Research, 56(2–3), 304–316. https://doi.org/10.1007/s12026-013-8403-1
Skalny, A. V., Aschner, M., Jiang, Y., Gluhcheva, Y. G., Tizabi, Y., Lobinski, R., & Tinkov, A. A. (2021). Molecular mechanisms of aluminum neurotoxicity: Update on adverse effects and therapeutic strategies. Advances in neurotoxicology, 5, 1–34. https://doi.org/10.1016/bs.ant.2020.12.001
Sousa, P. M. B. de, Silva, E. A., Campos, M. A. G., Lages, J. S., Corrêa, R. da G. C. F., & Silva, G. E. B. (2024). Fatal Myocarditis following COVID-19 mRNA Immunization: A Case Report and Differential Diagnosis Review. Vaccines, 12(2), Article 2. https://doi.org/10.3390/vaccines12020194
Stahl, T., Taschan, H., & Brunn, H. (2011). Aluminium content of selected foods and food products. Environmental Sciences Europe, 23(1), 37. https://doi.org/10.1186/2190-4715-23-37
Stowe, J., Andrews, N., Gringras, P., Quinnell, T., Zaiwalla, Z., Shneerson, J., & Miller, E. (2020). Reassessment of the risk of narcolepsy in children in England 8 years after receipt of the AS03-adjuvanted H1N1 pandemic vaccine: A case-coverage study. PLoS Medicine, 17(9), e1003225. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003225
Tang, X., Zhang, Y., & Han, X. (2023). Ionizable Lipid Nanoparticles for mRNA Delivery. Advanced NanoBiomed Research, 3(8), 2300006. https://doi.org/10.1002/anbr.202300006
Tomljenovic, L., & Shaw, C. A. (2011). Aluminum vaccine adjuvants: Are they safe? Current Medicinal Chemistry, 18(17), 2630–2637. https://doi.org/10.2174/092986711795933740
Travieso, T., Li, J., Mahesh, S., Mello, J. D. F. R. E., & Blasi, M. (2022). The use of viral vectors in vaccine development. Npj Vaccines, 7(1), 1–10. https://doi.org/10.1038/s41541-022-00503-y
Tsilingiris, D., Vallianou, N. G., Karampela, I., Liu, J., & Dalamaga, M. (2022). Potential implications of lipid nanoparticles in the pathogenesis of myocarditis associated with the use of mRNA vaccines against SARS-CoV-2. Metabolism Open, 13, 100159. https://doi.org/10.1016/j.metop.2021.100159
Vadovics, M., Muramatsu, H., Sárközy, A., & Pardi, N. (2024). Production and Evaluation of Nucleoside-Modified mRNA Vaccines for Infectious Diseases. Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.), 2786, 167–181. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-3770-8_7
Verdier, F., Burnett, R., Michelet-Habchi, C., Moretto, P., Fievet-Groyne, F., & Sauzeat, E. (2005). Aluminium assay and evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium containing vaccines in the Cynomolgus monkey. Vaccine, 23(11), 1359–1367. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2004.09.012
Verma, S. K., Mahajan, P., Singh, N. K., Gupta, A., Aggarwal, R., Rappuoli, R., & Johri, A. K. (2023). New-age vaccine adjuvants, their development, and future perspective. Frontiers in Immunology, 14, 1043109. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1043109
Wagner, R., & Hildt, E. (2019). Zusammensetzung und Wirkmechanismen von Adjuvanzien in zugelassenen viralen Impfstoffen. Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz, 62(4), 462–471. https://doi.org/10.1007/s00103-019-02921-1
Wherry, E. J., & Kurachi, M. (2015). Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nature reviews. Immunology, 15(8), 486–499. https://doi.org/10.1038/nri3862
Wong, J. C., Lao, C. T., Yousif, M. M., & Luga, J. M. (2022). Fast Tracking-Vaccine Safety, Efficacy, and Lessons Learned: A Narrative Review. Vaccines, 10(8), 1256. https://doi.org/10.3390/vaccines10081256
Wutzler, P., Hardt, R., Wahle, K., & Knuf, M. (2013, November 22). Zielgruppenspezifische Wahl des Impfstoffs bei Grippeimpfung. Deutsches Ärzteblatt. https://www.aerzteblatt.de/archiv/149561/Zielgruppenspezifische-Wahl-des-Impfstoffs-bei-Grippeimpfung
Zhang, H., Cai, S., Xia, Y., Lin, Y., Zhou, G., Yu, Y., & Feng, M. (2023). Association between human herpesvirus infection and cervical carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Virology Journal, 20(1), 288. https://doi.org/10.1186/s12985-023-02234-5
Zhao, T., Cai, Y., Jiang, Y., He, X., Wei, Y., Yu, Y., & Tian, X. (2023). Vaccine adjuvants: Mechanisms and platforms. Signal Transduction and Targeted Therapy, 8(1), 1–24. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01557-7
Zheng, Z., Diaz-Arévalo, D., Guan, H., & Zeng, M. (2018). Noninvasive vaccination against infectious diseases. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 14(7), 1717–1733. https://doi.org/10.1080/21645515.2018.1461296
Stand: 14. Okt. 2024
Nächste Aktualisierung: 14. Okt. 2025
Erstveröffentlichung: 14. Okt. 2024