Erreger

• Wichtig: Der Erreger Haemophilus influenzae hat nichts mit der Influenza bzw. Grippe zu tun.
• Haemophilus influenzae sind (0,3 bis 1 µm) kleine, unbewegliche, fakultativ anaerobe, kokkenähnliche und gramnegative Bakterien, die zur Familie Pasteurellaceae gehören (Khattak & Anjum, 2023).
• Die Bakterien werden in verkapselte und nicht-verkapselte Typen unterteilt, wobei bei ersteren verschiedene Serotypen (A, B, C, D, E und F) unterschieden werden und zweitere als nicht typisierbar (NTHi) gelten (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017).
• Der Serotyp B wurde immer wieder als virulentester und pathogenster Subtyp von Haemophilus influenzae beschrieben – mittlerweile wurde erkannt, dass auch andere verkapselte Serotypen invasive Erkrankungen verursachen können, vor allem Serotyp A (Hia) (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017; Slack et al., 2020).
• Als größter Virulenzfaktor von Hib gilt die Polysaccharidkapsel aus Polyribosyl-Ribitolphosphat (PRP) (Slack et al., 2020).
• Menschen stellen das einzig bekannte Reservoir für Hib dar (Centers for Disease Control and Prevention, 2023).
   

Infektionsmodus

Besiedlung:

• Generell sind Bakterien der Gattung Haemophilus häufiger im Menschen anzutreffen: Sie machen etwa 10 % der gesamten Bakterienflora der oberen Atemwege aus. Bei gesunden Kindern lassen sich sogar noch sehr viel häufiger H.-influenzae-Bakterien in den oberen Atemwegen aufspüren. Die Besiedlungshäufigkeit bzw. Trägerschaft wird mit 20 bis 80 % angegeben. Die verkapselten Typen A-F machen im Vergleich zu den nicht verkapselten Stämmen den geringeren Anteil aus (Aubrey & Tang, 2003; Mukundan et al., 2007).
• Hib-Trägerschaft („carriage“) ist stark altersabhängig und dagegen eher selten, wie eine finnische Studie vor Einführung der Impfstoffe zeigen konnte: Die Besiedlungshäufigkeit ist wahrscheinlich bei Neugeborenen gering, steigt dann mit dem Schulalter auf 8 % an (laut ECDC gibt es eine Spanne von 3-9 %) und geht dann im Erwachsenenalter auf fast null zurück (23- bis 45-Jährige: 1%; > 45 Jahre: 0,5 %) (Auranen et al., 2004).
• Nach Einführung der Impfung haben sich die Infektionen nicht nur in Richtung der nicht-verkapselten Haemophilus influenzae Typen verschoben. Auch scheint sich die Hib-Besiedlungshäufigkeit ins höhere Alter verschoben zu haben, sodass mittlerweile ältere Menschen als primäres Reservoir gelten (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017; Giufrè et al., 2022).

Transmission & Inkubation:

• Hib-Träger sind so lange infektiös, wie sich der Erreger im Nasen-Rachen-Raum befindet. Für die Übertragbarkeit ist kein Nasenausfluss notwendig (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017).
• Die Transmission erfolgt sowohl durch Tröpfchen als auch durch direkten, engen Kontakt (Schmierinfektionen) (Khattak & Anjum, 2023).
• Die genaue Inkubationszeit ist bis dato nicht bekannt. Dies liegt unter anderem daran, dass die allermeisten Infektionen asymptomatisch verlaufen. Die Dauer bis zur ersten Ausprägung von Symptomen wird unterschiedlich beschrieben: Entweder nach einigen wenigen Tagen oder nach bis zu 10 Tagen (Cleveland Clinic, 2022; Khattak & Anjum, 2023; Texas Department of State Health Services, 2023).
   

Infektionsverlauf & Komplikationen

• Die allermeisten Infektionen bzw. Besiedlungen durch Hi-Bakterien erfolgen asymptomatisch, sodass es in nur sehr seltenen Fällen zu einer Erkrankung kommt (Coen et al., 1998).
• Eine Haemophilus-influenzae-Erkrankung folgt in der Regel auf eine Infektion der Atemwege – beispielsweise in Form einer Sinusitis oder Bronchitis. Insbesondere Patienten mit respiratorischen Vorerkrankungen sind hiervon betroffen (Robert Koch-Institut, 2020b).
• Auch ist eine Ausbreitung der Bakterien auf die Nasennebenhöhlen und das Mittelohr möglich, woraus eine Sinusitis oder Otitis media resultieren kann (World Health Organization, 2017).
• In seltenen Fällen kommt es zu einer invasiven Verbreitung der Erreger im Körper mit anschließender Sepsis, Meningitis (wie es auch bei FSME, Masern, Meningokokken, Mumps, Pneumokokken oder Polio auftreten kann) oder Epiglottitis (Khattak & Anjum, 2023).
• Weitere mögliche, aber seltene klinische Manifestationen sind Zellulitis, septische Arthritis, Osteomyelitis und Perikarditis (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017).
• Eine invasive Hi-Erkrankung kann klinisch nicht von durch andere Erreger ausgelöste invasive Erkrankungen unterschieden werden (Robert Koch-Institut, 2020b).

Folgen

• Langzeitfolgen sind auch bei geimpften Kindern nach invasiver Erkrankung möglich. In einer Studie, in der die Autoren Familien kontaktierten, in denen geimpfte Kinder eine invasive Hib-Erkrankung erlitten, wurden langfristige Komplikationen wie z. B. Hörverlust, Kleinhirnschäden, Beeinträchtigungen von Gleichgewicht und Beweglichkeit, Hydrozephalus oder Zerebralparesefestgestellt. Die Häufigkeit der Folgen unterschied sich nicht von denen ungeimpfter Kinder in der Zeit, in der noch keine Impfstoffe zur Verfügung standen: 18,5 % der Kinder, die eine Meningitis erlitten, entwickelten schwere Langzeitfolgen und weitere 12,1 % der Eltern führten andere Probleme (Verhaltensprobleme, Hyperaktivität, Dyslexie, Dyspraxie oder wiederkehrende Kopfschmerzen) auf die Hib-Meningitis zurück. Die Autoren sprechen hier von einem Impfversagen (Ladhani et al., 2010).
• Andere Autoren sprechen von einer günstigen Prognose für Kinder, die wegen einer Hib-Meningitis behandelt werden: Nur 14 % der Kinder hatten bleibende neurologische Schäden wie Schwerhörigkeit, Anfallsleiden oder Halbseitenlähmung (Taylor et al., 1990).
• Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu den Angaben der australischen Gesundheitsbehörde, nach denen bis zu 30 % der Überlebenden einer invasiven Hib-Erkrankung neurologische Schäden zu erwarten haben (Australian Government Department of Health and Aged Care, 2023).
• Auch die WHO geht von einer Rate von 10 bis 15 % schweren neurologischen Folgen für Hib-Meningitis-Überlebende aus (World Health Organization, 2024).
   

Pathogenese

• Die Pathogenese von H. influenzae wurde bisher durch Fallstudien, Tier- und In-vitro-Infektionsmodelle untersucht.
• Als wichtige Virulenzfaktoren gelten Außenmembranproteine (OMPs), Pili, IgAl-Proteasen, Lipopolysaccharide (LPS) und die Kapsel.
• Die Interaktion zwischen dem Bakterium und dem Menschen erfolgt primär über Mucine, da hier ein Tropismus besteht. Für das Anhaften (Adhärenz) an den Epithelzellen der Schleimhäute in den Atemwegen sind die Pili des Bakteriums ein wichtiger Faktor.
• Eine Infektion mit H. influenzae kann zum Zusammenbruch der Tight Junctions in den Epithelzellen führen und eine Ablösung von Flimmerzellen sowie eine Ziliostase hervorrufen. So kommt es zur Freilegung von Zelloberflächen unter den Basalzellen, wodurch es leichter zur Invasion von H. influenzae kommt.
• Die invasive Verbreitung erfolgt wahrscheinlich nicht über die Riechnervenfasern sondern auf dem direkten, hämatogenen Weg zur Blutbahn, indem H. influenzae in die Kapillaren eindringt, die das Epithelgewebe versorgen.
• Im Blutkreislauf angekommen, versucht der Körper die Bakterien über die Phagozytose durch Makrophagen zu beseitigen – die Kapsel von Hib scheint dabei die Beseitigung wirksamer zu verhindern als andere Typen.

(Aubrey & Tang, 2003)
 

Prävention

Als präventive Faktoren gelten:

• Stillen und Dauer der Stillzeit (mind. 6 Monate)
• passiv erworbene mütterliche Antikörper

(Takala et al., 1989; Centers for Disease Control and Prevention, 2023)

Maßnahmen bei einer Hib-Erkrankung:

• Bei Verdacht auf eine Haemophilus-influenzae-Typ-b - Erkrankung soll laut RKI eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus erfolgen.
• Behandelnde Ärztinnen und Ärzte sowie Pflegepersonal sollen auf strikte Handhygiene achten und das Basishygienekonzept befolgen.
• Kontaktpersonen und das Umfeld sollen über das Infektionsrisiko informiert werden.
• Eine Chemoprophylaxe (Rifampicin, bei Schwangeren Ceftriaxon) wird empfohlen, wenn im Haushalt des Erkrankten ein Kind unter 5 Jahren oder eine immunsupprimierte Person lebt. Gleiches gilt für ein ungeimpftes Kind im Alter von unter 5 Jahren, wenn es Kontakt zu einer infizierten Person in einer Gemeinschaftseinrichtung gehabt hat. Dies gilt nicht für alle anderen Hi-Typen, da diese laut RKI fast nie zu Sekundärfällen führen.

(Robert Koch-Institut, 2020b)
 

Prognose

• Die Letalität ist stark abhängig von der verursachten Erkrankung. Die Letalität einer Hib-assoziierten Pneumonie wird sehr viel niedriger als bei einer Meningitis angegeben (Pan American Health Organization, 2023).
• Auch spielt das Gesundheitssystem eine Rolle: Die Fallsterblichkeit bei einem Patienten mit einer Meningitis wird für Industrieländer mit 5 % angegeben, für Entwicklungsländer dagegen mit bis zu 40 % (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017).

Risikofaktoren

Zu den Risikofaktoren für eine Infektion (Expositionsfaktoren) zählen:

• die (räumliche) Haushaltsgröße
• hohe Anzahl an Mitgliedern eines Haushaltes
• Besuch einer Kindertagesstätte
• niedriger sozioökonomischer Status
• niedriges Bildungsniveau der Eltern
• schulpflichtige Geschwister

Zu den Risikofaktoren für eine invasive Erkrankung (Wirtsfaktoren) zählen:

• Alter
• Ethnie
• geringes Geburtsgewicht
• elterliches Rauchen
• hohe generelle Frequenz an Infektionen
• bereits durchgemachte Otitis media oder Hospitalisierung
• immunkompromittierende, medikamentöse Behandlungen (wie z. B. Chemotherapie)
• chronische Krankheiten (wie z. B. HIV-Infektion, Asplenie oder Immunglobulinmangel)

(Lerman, 1982; Takala et al., 1989; Takala & Clements, 1992; Centers for Disease Control and Prevention, 2023)
 

Therapie

• Es wird eine Isolation für bis zu 24 Stunden nach Beginn einer wirksamen Antibiotika-Therapie empfohlen, danach sind invasiv behandelte Patienten nicht mehr ansteckend.
• Als Antibiotika sind laut RKI Cephalosporine der Gruppe 3 (z. B. Cefotaxim und Ceftriaxon) geeignete Mittel.
• Rifampicin wird vor der Entlassung zur Eradikation des Keimes im Nasopharynx und zur Verhinderung von Folgeerkrankungen (beim Patienten oder im Umfeld) empfohlen.
• Dexamethason kann vor oder zusammen mit einem Antibiotikum Hirnödemen vorbeugen.

(Robert Koch-Institut, 2020b).
 

Epidemiologie

Europa und weltweit

• In der Prä-Impfzeit war Hib für 95 % aller invasiven Erkrankungen verantwortlich. In Indien ist dies nach wie vor für Kinder der Fall. Das gemittelte Erkrankungsalter liegt dort bei etwa 6 bis 24 Monaten (Verma et al., 2011; Centers for Disease Control and Prevention, 2023).
• Die WHO schätzt, dass es weltweit mehr als 10x mehr Todesfälle als gemeldet gibt (Dunkelziffer). So sollen jährlich etwa 3 Millionen schwere Erkrankungen und 386.000 Todesfälle durch Hib bei Kindern verursacht werden. Die tatsächlich gemeldeten Todesfälle lagen 2015 nur bei ca. 29.000 (Verma et al., 2011; Slack et al., 2020).
• Hi-Erkrankungen betreffen in Industrieländern inzwischen vor allem ältere Personen (Takla et al., 2020)
• Der Serotyp F (Hef) ist in Europa mittlerweile häufiger als der Serotyp B (Hib) (Probst et al., 2023).
• Der Großteil der Otitis media, Sinusitis, Pneumonie-Fälle sowie invasiven Erkrankungen wird mittlerweile durch nicht-verkapselte Stämme ausgelöst (Khattak & Anjum, 2023).
• Die durchschnittliche jährliche Melderate in 12 europäischen Ländern von invasiven Haemophilus-influenza-Erkrankungen lag 2007 bis 2014 bei 0,6 Fällen pro 100.000 Einwohner, wobei der Trend um etwa 3,3 % jährlich anstieg. Die höchste Melderate hatten Patienten im Alter von unter 1 Monat mit 23,4 Fälle pro 100.000 Einwohner. NTHi verursachten dabei 78 % aller Fälle, Tendenz bei Patienten im Alter von unter einem Monat und über 20 Jahren steigend. Während beim Typ F steigende Fallzahlen bei Personen im Alter von über 60 Jahren gemeldet wurden, wurde beim Typ B bei Personen im Alter von 1-5 Monaten, 1-4 Jahren und >40 Jahren das Gegenteil festgestellt (Whittaker et al., 2017).
   

Deutschland

• Durch die Einführung der Hib-Impfung 1990 kam es in Deutschland zu einem eindeutigen Rückgang der durch Hib verursachten invasiven Erkrankungen (Kalies et al., 2009).
• Seit 2006 wird (mit Ausnahme der Pandemiejahre 2020 und 2021) ein Anstieg der H.-influenzae-Fälle insgesamt festgestellt, aber auch ein leichter Anstieg der Hib-Fälle. Dieser Verlauf könnte auf ein mögliches Replacement hinweisen.

Abbildung 1: Invasive Haemophilus-influenzae-Fälle nach Alter in Deutschland von 2001 bis 2023 laut Survstat@RKI 2.0 (Robert Koch-Institut, 2024). Eigene Darstellung, zur Vergrößerung auf das Bild klicken.

Abbildung 2: Invasive Haemophilus-influenzae-Fälle (nicht-typisierbar [NTHi], Typ B, Typ F, nicht ermittelbar) in Deutschland von 2001 bis 2023 laut Survstat@RKI 2.0 (Robert Koch-Institut, 2024). Eigene Darstellung, zur Vergrößerung auf das Bild klicken.

• Die durchschnittliche jährliche Melderate für invasive H.-influenzae-Erkrankungen wird für Deutschland im Zeitraum 2001 bis 2016 mit 0,3 pro 100.000 Einwohnern angegeben, was unterhalb des europäischen Durchschnitts liegt und im Vergleich zu anderen meldepflichtigen Erkrankungen eher selten ist. In den Altersgruppen unter einem Jahr und über 80 Jahre wird die Fallzahl mit 1,52 bzw. 1,55 pro 100.000 Einwohner angegeben. Anteilig machten die NTHi dabei 81 % aus und von den restlichen 19 % verkapselten Typen wurden wiederum 69 % durch den Typ F und 17 % durch den Typ B ausgelöst. Bei den 35 gemeldeten Hib-Fällen gab es 3 Durchbruchsinfektionen (ca. 9 %). Die Autoren fragen sich aufgrund der Ergebnisse, ob es durch die Einführung der Hib-Impfung und der zunehmenden Anzahl an invasiven NTHi-Fällen zu einem Serotypen-Replacement gekommen ist (Robert Koch-Institut, 2020b; Takla et al., 2020).

Zugelassene Impfstoffe

• Seit 1990 wird eine Schutzimpfung mit einem Konjugatimpfstoff für Säuglinge und Kleinkinder empfohlen (Robert Koch-Institut, 2020b).
• Die Hib-Impfquote lag 2020 bei 90,7 %. Insgesamt verzeichnet das RKI durch die Schuleingangsuntersuchungen seit einigen Jahren einen leicht rückläufigen Trend – 2013 betrug die Hib-Impfquote noch 93,9 %, 2015 dann 93,3 %, 2017 91,6 % und 2019 91 % (Robert Koch-Institut, 2015, 2017, 2019, 2021, 2022).
• Derzeit sind 8 verschiedene Hib-Impfstoffe in Deutschland zugelassen, von denen einige Impfstoffe von mehreren Herstellern angeboten werden (Paul-Ehrlich-Institut, 2023).
• Die verfügbaren Hib-Konjugat-Impfstoffe (Mono- und Kombipräparate) sind ab einem Alter von 6 Wochen bzw. 2 Monaten zugelassen und ab einem Alter von 5 Jahren nur in Ausnahmefällen indiziert (Robert Koch-Institut, 2020b).

Ab 6 Wochen

Tabelle 1: Auflistung zugelassener Hib-Impfstoffe ab 6 Wochen mit Komponenten und Inhaltsstoffen (European Medicines Agency, 2023b, 2023c, 2024).

Ab 2 Monaten

Tabelle 2: Auflistung zugelassener Hib-Impfstoffe ab 2 Monaten mit Komponenten und Inhaltsstoffen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, 2018, 2019, 2021; European Medicines Agency, 2023a; GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 2023).
 

Effektivität und Impfstrategie

• Insgesamt wird eine gute Impfeffektivität (VE) gegen invasive Erkrankungen wie Meningitis angenommen, die sich mit der Anzahl der verabreichten Dosen immer weiter verbessert. Nach 2 Impfungen zeigen Studien eine Impfeffektivität von 88 bis 100 % (Griffiths et al., 2012; Gilsdorf, 2021).
• Ein systematisches Cochrane-Review mit Meta-Analyse (das nur eine kleine Anzahl von 5 Studien mit guter Qualität einschließt) hatte einen Schutz vor invasiven Erkrankungen durch die Hib-Impfstoffe von 80 % festgestellt. Jedoch wird ein großer Streubereich von 46 bis 93 % angegeben, sodass die Ergebnisse laut den Autoren mit Vorsicht zu betrachten sind. Effekte auf die Hib-spezifische Sterblichkeit oder die Gesamtsterblichkeit durch die Hib-Impfung konnten laut den Autoren nicht festgestellt werden (Swingler et al., 2007).
• Einmalige Dosen werden als grundsätzlich weniger effektiv angesehen und mit einer VE von 50 bis 60 % angegeben (Griffiths et al., 2012; Jackson et al., 2013).
• Zudem ist laut einem systematischen Review die Impfeffektivität gegen radiologisch bestätigte Pneumonien sehr viel geringer als gegen Meningitis und andere invasive Erkrankungen (≤55% nach drei Dosen) (Jackson et al., 2012).
• Es gibt nur sehr limitierte Daten, die den Nutzen einer dritten Impfung gegenüber der zweiten unterstreichen (Jackson et al., 2013). Impfprogramme, die drei Dosen vorsehen, zielen daher eher darauf ab, einem häufigeren Auftreten von Impfversagen vorzubeugen.

Abbildung 3: Anteil der gegen Haemophilus influenzae b geimpften Einjährigen weltweit im Jahr 2021.

• Die weltweite Durchimpfungsrate (3 Impfdosen) wird von der WHO auf 76 % geschätzt (mit großen regionalen Unterschieden). In der europäischen und südostasiatischen WHO-Region wird die Durchimpfungsrate sogar auf 93 bzw. 91 % geschätzt (World Health Organization, 2023).
• 2008 konstatierten Forscher noch, dass es „im Gegensatz zum Pneumokokken-Konjugatimpfprogramm […] keine konsistenten oder belastbaren Beweise dafür [gibt], dass die Massenimpfung gegen Hib im Säuglingsalter zu einem Austausch von Serotypen geführt hat, weder bei der Übertragung noch bei der Erkrankung“ (Ladhani et al., 2008).
• Mittlerweile (s. Abb. 2) dürfte sich diese Perspektive jedoch verändert haben: In Ländern mit hohen Durchimpfungsraten wie Deutschland, England, den Niederlanden oder Frankreich (alle >90 %) werden seit den beginnenden 2000er Jahren, v. a. aber seit den 2010er-Jahren steigende Hi-Erkrankungen festgestellt (vor allem durch nicht-verkapselte Typen, aber auch durch die Typen a und f) (European Centre for Disease Prevention and Control, 2016, 2020; Bertran et al., 2023). Dies könnte auf eine Marginalisierung des Effektes der Hib-Impfung hindeuten, womöglich aber sogar auf ein Serotypen-Replacement. Dies muss weiter untersucht werden (Wall & Taha, 2023).
   

Adjuvantien

• Als Wirkverstärker werden zwei Aluminiumverbindungen genutzt: Aluminiumphosphat (AlPO4, vorkommend in Infanrix Hexa® und Vaxelis®) und Aluminiumhydroxid (Al(OH)3).
• Aluminiumphosphat scheint weniger effizient zu sein als Aluminiumhydroxid, da Phosphat-Ionen einen hemmenden Effekt bei der Bindung der Adjuvantien an die Konjugate haben. Dies könnte unter anderem einen Einfluss auf die Immunogenität der Hib-Impfstoffe haben. Dazu ist aber noch weitere klinische Forschung notwendig (Otto et al., 2015).
• Wie bei anderen Impfungen (Pneumokokken, Keuchhusten, HPV) gelten Aluminiumverbindungen auch bei Hib-Impfstoffen als ambivalent. Die ersten Hib-Impfstoffe kamen noch ohne Adjuvantien aus (Otto et al., 2015). Später wurden dann neue Aluminiumverbindungen hinzugefügt, um eine Depotfreisetzung, also eine langsame und konstante Freisetzung des Antigens und damit einhergehend eine bessere Immunreaktion zu ermöglichen (Zarei et al., 2016).
• Dennoch handelt es sich bei Aluminiumsalzen um zweifelsfrei neurotoxische Substanzen, weswegen Forscher appellieren, dass sie unbedingt in der vulnerablen perinatalen Phase zu vermeiden sind (Fanni et al., 2014).
• Das in Infanrix-IPV +Hib® enthaltene Polysorbat 80 führte bei neugeborenen Ratten zu Schädigungen an den Eierstöcken. Ebenso wird Polysorbat 80 in unterstützenden Produkten für die Chemotherapie verwendet und dort mit unerwünschten und systemischen Ereignissen bei der Injektion in Verbindung gebracht. Daher muss der Hilfsstoff wegen möglicher Risiken weiter untersucht werden (Gajdová et al., 1993; Schwartzberg & Navari, 2018).
   

Nebenwirkungen

Hinweis: Um die Tabelle vollständig anzuzeigen, scrollen Sie bitte mit Maus oder Touchpad nach rechts und links.

Tabelle 3: Lokale und systemische Nebenwirkungen der zugelassenen Hib-Impfstoffe nach Häufigkeit (European Centre for Disease Prevention and Control, 2020; G. Swingler et al., 2007).

• Von 1990 bis 2013 wurden dem amerikanischen Spontanmeldesystem VAERS 29.747 Fälle von unerwünschten Nebenwirkungen nach Verabreichung eines Hib-Impfstoffes gemeldet. 17 % dieser Meldungen wurden als schwerwiegend gemeldet, d. h. der Impfstoff führte potentiell zum Tod oder zu einer lebensbedrohlichen Erkrankung, machte einen längeren Krankenhausaufenthalt erforderlich oder führte zu einer dauerhaften Behinderung. Zu den zehn häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen zählten (in absteigender Häufigkeit: Fieber, Erbrechen, Krämpfe, Reizbarkeit, Darmverschluss, Durchfall, Weinen, Hypotonie, Lethargie und Apnoe. Bei 866 Kindern kam es im zeitlichen Zusammenhang zur Impfung zum Tod, wobei der plötzliche Kindestod (SIDS) als häufigste Ursache angegeben wurde. Ein kausaler Zusammenhang kann durch VAERS aber nicht hergestellt werden (Brundage & Mukka, 2023).
   

Unspezifische Effekte

• Ein neueres systematisches Review, welches unspezifische Effekte der Pneumokokken- und Hib-Impfung bei Kindern unter 5 Jahren untersucht hat, kam zu dem Ergebnis, dass (im Gegensatz zu der Pneumokokken-Impfung) bei der Hib-Impfung keine Daten zur Verfügung stehen, um Aussagen über positive Effekte treffen zu können, die nicht nur auf die Krankheit abzielen, gegen die die Impfung schützen soll (z. B. eine Reduktion der Hospitalisierungen anderer viraler Erkrankungen) (Geraghty et al., 2023).
   

Sonstiges

• Japanische Forscher konnten in einer Studie, die vom japanischen Gesundheitsministerium finanziert wurde, bei einer Hib-Impfstoff-Charge eines europäischen Herstellers nach Messung des Endotoxingehaltes eine hohe und stark variierende Aktivität der enthaltenen Endotoxine (zwischen 13,9 und 173,7 Endotoxineinheiten/Dosis) nachweisen. Eine Reduktion auf standardisierte 15 bis 20 Endotoxineinheiten/Dosis sei nicht nur möglich, sondern auch notwendig, um eine wirksame Sicherheitsbewertung der klinischen Studien vornehmen zu können und eine gleichbleibende Qualität zu gewährleisten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Behörden und Impfstoffhersteller den Endotoxingehalt in Impfstoffchargen stärker überwachen müssen (Ochiai et al., 2004).

Die Empfehlungen

• Die Hib-Impfung ist für alle Kinder in Deutschland unter 5 Jahren empfohlen.
• Es sollen möglichst Kombinationsimpfstoffe (wie die 6-fach Impfstoffe Hexyon®, Infanrix hexa® oder Vaxelis®) genutzt werden, um Impftermine und weitere Impfungen zu sparen.
• Die vorhandenen 6-fach-Impfstoffe sowie der 5-fach-Impfstoff Infanrix-IPV+Hib® sollen nach dem 2+1-Schema angewendet werden (Verabreichung im Alter von 2, 4 und 11 Monaten).
• Bei Frühgeborenen (vor der 37. SSW) soll weiterhin das alte 3+1-Schema angewandt werden (Verabreichung im Alter 2, 3, 4 und 11 Monate). Der 5-fach Impfstoff Pentavac® ist ebenso nur für das 3+1 Schema empfohlen.
• Wird eine Impfung gegen Hib im Alter von 1 bis 4 Jahren nachgeholt, reicht eine einmalige Impfung (z. B. mit Act-Hib®).

(Robert Koch-Institut, 2020a)
 

Kritik an den STIKO-Empfehlungen

• Es sind unbedingt weitere Untersuchungen notwendig, die den Effekt der Hib-Impfung auf die Verbreitung anderer verkapselter und nicht-verkapselter Hi-Typen ermitteln. Die seit nun zwei Jahrzehnten ansteigende Anzahl an Hi-Erkrankungen lässt den Nutzen der Hib-Impfstoffe trotz hoher segmentaler Impfeffektivität als begrenzt erscheinen. Sollte es durch die Hib-Impfung zum Replacement gekommen sein, könnte die Impfung in der Summe sogar kontraproduktiv gewesen sein.
• In Industrieländern wie Finnland und Schweden, in denen ausschließliches Stillen (keine Hib-Impfung) auf nationaler Ebene ausgeweitet wurde, wurde im Vergleich zu Industrieländern mit Impfprogrammen kein Anstieg der invasiven Hib-Fälle beobachtet. Denn: Längere Stillphasen bieten einen sehr guten Schutz, sogar noch über die Stillzeit hinaus. Dagegen sind Kinder, die nach einer dreimaligen Impfung keinen guten Schutz aufweisen, sehr häufig unter 31 Tagen gestillt worden (Silfverdal et al., 1997, 2003, 2006). Zusammen mit dem Schutz durch mütterliche, plazentar-übertragene Antikörper (Vincent-Ballereau et al., 1991; Schmidt et al., 2012) weisen Kinder < 1 Jahr so eine gute Immunität gegenüber H. influenzae auf. Gut konzipierte epidemiologische Studien sollten den Nutzen einer dreimaligen Hib-Impfung vor dem Ende des ersten Lebensjahres einer einmaligen Impfung nach dem ersten Lebensjahr bei optimaler Stillzeit gegenüberstellen.

Aubrey, R., & Tang, C. (2003). The Pathogenesis of Disease Due to Type b Haemophilus influenzae. In M. A. Herbert, D. W. Hood, & E. R. Moxon (Hrsg.), Haemophilus influenzae Protocols (S. 29–50). Humana Press. https://doi.org/10.1385/1-59259-321-6:29

Auranen, K., Eichner, M., Leino, T., Takala, A. K., Mäkelä, P. H., & Takala, T. (2004). Modelling transmission, immunity and disease of Haemophilus influenzae type b in a structured population. Epidemiology and Infection, 132(5), 947–957. https://doi.org/10.1017/s0950268804002493

Australian Government Department of Health and Aged Care. (2023, Oktober 23). Haemophilus influenzae type b (Hib). The Australian Immunisation Handbook. https://immunisationhandbook.health.gov.au/contents/vaccine-preventable-diseases/haemophilus-influenzae-type-b-hib

Bertran, M., D’Aeth, J. C., Hani, E., Amin-Chowdhury, Z., Fry, N. K., Ramsay, M. E., Litt, D. J., & Ladhani, S. N. (2023). Trends in invasive Haemophilus influenzae serotype a disease in England from 2008–09 to 2021–22: A prospective national surveillance study. The Lancet Infectious Diseases, 23(10), 1197–1206. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00188-3

Brundage, H. L., & Mukka, S. K. (2023). Haemophilus influenzae Type b Vaccine. In StatPearls. StatPearls Publishing. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553112/

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. (2018, Mai 1). Act-Hib Fachinformation. DIMDI. https://portal.dimdi.de/amguifree/am/searchresult.xhtml?accessid=amis_off_am_ppv&directdisplay=true&gripsQuery=STATUS=CURRENT+AND+ENR=2602138

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. (2019, Oktober 1). In­f­an­rix-IPV + Hib Fachinformation. DIMDI. https://portal.dimdi.de/amguifree/am/searchresult.xhtml?accessid=amis_off_am_ppv&directdisplay=true&gripsQuery=STATUS=CURRENT+AND+ENR=2602391

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. (2021, April 1). Pentavac Fachinformation. DIMDI. https://portal.dimdi.de/amguifree/am/searchresult.xhtml?accessid=amis_off_am_ppv&directdisplay=true&gripsQuery=STATUS=CURRENT+AND+ENR=2602114

Centers for Disease Control and Prevention. (2023, September 6). Pinkbook: Haemophilus influenzae (Hib). Cdc.Gov. https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/hib.html

Cleveland Clinic. (2022, Juni 25). Haemophilus Influenzae: Symptoms, Causes & Treatment. My.Clevelandclinic.Org. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/23106-haemophilus-influenzae

Coen, P. G., Heath, P. T., Barbour, M. L., & Garnett, G. P. (1998). Mathematical models of Haemophilus influenzae type b. Epidemiology and Infection, 120(3), 281–295.

European Centre for Disease Prevention and Control. (2016, Juli 7). Invasive Haemophilus influenzae disease. Annual Epidemiological Report for 2014. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Invasive%20Haemophilus%20influenzae%20disease%20AER_0.pdf

European Centre for Disease Prevention and Control. (2017, Februar 22). Factsheet about Invasive Haemophilus influenzae disease. Ecdc.Europa.Eu. https://www.ecdc.europa.eu/en/invasive-haemophilus-influenzae-disease/facts

European Centre for Disease Prevention and Control. (2020, September). Haemophilus influenzae. Annual Epidemiological Report for 2018. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/AER_for_2018_haemophilus_influenzae.pdf

European Medicines Agency. (2023a, Mai 24). Infanrix hexa Fachinformation. ema.europa.eu. https://www.ema.europa.eu/de/documents/product-information/infanrix-hexa-epar-product-information_de.pdf

European Medicines Agency. (2023b, Juni 23). Hexacima Fachinformation. ema.europa.eu. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hexacima

European Medicines Agency. (2023c, Juni 23). Hexyon Fachinformation. ema.europa.eu. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hexyon

European Medicines Agency. (2024, Januar 11). Vaxelis Fachinformation. ema.europa.eu. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vaxelis

Fanni, D., Ambu, R., Gerosa, C., Nemolato, S., Iacovidou, N., Van Eyken, P., Fanos, V., Zaffanello, M., & Faa, G. (2014). Aluminum exposure and toxicity in neonates: A practical guide to halt aluminum overload in the prenatal and perinatal periods. World Journal of Pediatrics: WJP, 10(2), 101–107. https://doi.org/10.1007/s12519-014-0477-x

Gajdová, M., Jakubovsky, J., & Války, J. (1993). Delayed effects of neonatal exposure to Tween 80 on female reproductive organs in rats. Food and Chemical Toxicology, 31(3), 183–190. https://doi.org/10.1016/0278-6915(93)90092-D

Geraghty, K., Rooney, D., Watson, C., Ledwidge, M. T., Glynn, L., & Gallagher, J. (2023). Non-specific effects of Pneumococcal and Haemophilus vaccines in children aged 5 years and under: A systematic review. BMJ Open, 13(12), e077717. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2023-077717

Gilsdorf, J. R. (2021). Hib Vaccines: Their Impact on Haemophilus influenzae Type b Disease. The Journal of Infectious Diseases, 224(12 Suppl 2), S321–S330. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa537

Giufrè, M., Dorrucci, M., Lo Presti, A., Farchi, F., Cardines, R., Camilli, R., Pimentel de Araujo, F., Mancini, F., Ciervo, A., Corongiu, M., Pantosti, A., Cerquetti, M., Valdarchi, C., & FIMMG Group. (2022). Nasopharyngeal carriage of Haemophilus influenzae among adults with co-morbidities. Vaccine, 40(5), 826–832. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.12.030

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG. (2023, Dezember). Hiberix Prescribing Information. Gskpro.Com. https://gskpro.com/content/dam/global/hcpportal/en_US/Prescribing_Information/Hiberix/pdf/HIBERIX.PDF

Griffiths, U. K., Clark, A., Gessner, B., Miners, A., Sanderson, C., Sedyaningsih, E. R., & Mulholland, K. E. (2012). Dose-specific efficacy of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines: A systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. In Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): Quality-assessed Reviews [Internet]. Centre for Reviews and Dissemination (UK). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK107189/

Jackson, C., Mann, A., Mangtani, P., & Fine, P. (2012). Systematic review of observational data on effectiveness of Haemophilus influenzae type b (Hib) vaccines to allow optimization of vaccination schedules. World Health Organisation, 1–63.

Jackson, C., Mann, A., Mangtani, P., & Fine, P. (2013). Effectiveness of Haemophilus influenzae type b vaccines administered according to various schedules: Systematic review and meta-analysis of observational data. The Pediatric Infectious Disease Journal, 32(11), 1261–1269. https://doi.org/10.1097/INF.0b013e3182a14e57

Kalies, H., Siedler, A., Gröndahl, B., Grote, V., Milde-Busch, A., & von Kries, R. (2009). Invasive Haemophilus influenzaeinfections in Germany: Impact of non-type b serotypes in the post-vaccine era. BMC Infectious Diseases, 9(1), 45. https://doi.org/10.1186/1471-2334-9-45

Khattak, Z. E., & Anjum, F. (2023). Haemophilus influenzae Infection. In StatPearls. StatPearls Publishing. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562176/

Ladhani, S., Ramsay, M. E., Chandra, M., & Slack, M. P. (2008). No evidence for Haemophilus influenzae serotype replacement in Europe after introduction of the Hib conjugate vaccine. The Lancet Infectious Diseases, 8(5), 275–276. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(08)70078-1

Ladhani, S., Heath, P. T., Aibara, R. J., Ramsay, M. E., Slack, M. P. E., Hibberd, M. L., Pollard, A. J., Moxon, E. R., & Booy, R. (2010). Long-term complications and risk of other serious infections following invasive Haemophilus influenzae serotype b disease in vaccinated children. Vaccine, 28(10), 2195–2200. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.12.057

Lerman, S. J. (1982). Systemic Hemophilus influenzae infection. A study of risk factors. Clinical Pediatrics, 21(6), 360–364. https://doi.org/10.1177/000992288202100607

Mukundan, D., Ecevit, Z., Patel, M., Marrs, C. F., & Gilsdorf, J. R. (2007). Pharyngeal Colonization Dynamics of Haemophilus influenzae and Haemophilus haemolyticus in Healthy Adult Carriers. Journal of Clinical Microbiology, 45(10), 3207–3217. https://doi.org/10.1128/JCM.00492-07

Ochiai, M., Kataoka, M., Toyoizumi, H., Yamamoto, A., Kamachi, K., Arakawa, Y., Kurata, T., & Horiuchi, Y. (2004). Endotoxin content in Haemophilus influenzae type b vaccine. Japanese Journal of Infectious Diseases, 57(2), 58–59.

Otto, R. B. D., Burkin, K., Amir, S. E., Crane, D. T., & Bolgiano, B. (2015). Patterns of binding of aluminum-containing adjuvants to Haemophilus influenzae type b and meningococcal group C conjugate vaccines and components. Biologicals, 43(5), 355–362. https://doi.org/10.1016/j.biologicals.2015.06.008

Pan American Health Organization. (2023). Haemophilus influenzae. Paho.Org. https://www.paho.org/en/topics/haemophilus-influenzae

Paul-Ehrlich-Institut. (2023, Dezember 19). Haemophilus Influenzae-Typ-B-Impfstoffe. Bundesinstitut für Impfstoffe und medizinische Arzneimittel. https://www.pei.de/DE/arzneimittel/impfstoffe/hib-haemophilus-influenzae-typ-b/hib-node.html

Probst, V., Shahoud, F., Osborne, A. F., Alvarez, A., Maraqa, N., & Mirza, A. (2023). Report of Haemophilus Influenzae serotype a intracranial infections in older children. Pediatric Investigation, 7(2), 132–136. https://doi.org/10.1002/ped4.12369

Robert Koch-Institut. (2015). Impfquoten bei der Schuleingangsuntersuchung in Deutschland 2013 (16/2015; Epidemiologisches Bulletin). https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2015/Ausgaben/16_15.pdf?__blob=publicationFile

Robert Koch-Institut. (2017). Impfquoten bei der Schuleingangsuntersuchung in Deutschland 2015 (16/2017; Epidemiologisches Bulletin). RKI. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2017/Ausgaben/16_17.pdf?__blob=publicationFile

Robert Koch-Institut. (2019). Impfquoten bei der Schuleingangsuntersuchung in Deutschland 2017 (18/2019; Epidemiologisches Bulletin). RKI. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2019/Ausgaben/18_19.pdf?__blob=publicationFile

Robert Koch-Institut. (2020a, Juni 25). Schutzimpfung gegen Haemophilus influenzae Typ b (Hib): Häufig gestellte Fragen und Antworten. Impfungen A - Z. https://www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Impfen/HaemophilusInfluenzaeTypB/FAQ-Liste_Haem_Impfen.html

Robert Koch-Institut. (2020b, Dezember 15). Haemophilus influenzae, invasive Infektion. RKI-Ratgeber. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_HaemophilisInfluenzae.html

Robert Koch-Institut. (2021). COVID-19-Welle: Impfquotenerhöhung notwendig | Impfquoten von Kindern | SARS-CoV-2-Ausbruch auf Jugendreise (49/2021; Epidemiologisches Bulletin). RKI. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2021/Ausgaben/49_21.pdf?__blob=publicationFile

Robert Koch-Institut. (2022). Impfquoten von Kinderschutzimpfungen in Deutschland (48/2022; Epidemiologisches Bulletin). RKI. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2022/Ausgaben/48_22.pdf?__blob=publicationFile

Robert Koch-Institut. (2024, Januar 18). SurvStat@RKI 2.0. https://survstat.rki.de/.

Schmidt, D. S., Bieging, K. T., Gomez-de-León, P., Villaseñor-Sierra, A., Inostroza, J., Robbins, J. B., Schneerson, R., Carlone, G. M., & Romero-Steiner, S. (2012). Measurement of Haemophilus influenzae Type a Capsular Polysaccharide Antibodies in Cord Blood Sera. The Pediatric infectious disease journal, 31(8), 876–878. https://doi.org/10.1097/INF.0b013e31825ab166

Schwartzberg, L. S., & Navari, R. M. (2018). Safety of Polysorbate 80 in the Oncology Setting. Advances in Therapy, 35(6), 754–767. https://doi.org/10.1007/s12325-018-0707-z

Silfverdal, S. A., Bodin, L., Hugosson, S., Garpenholt, O., Werner, B., Esbjörner, E., Lindquist, B., & Olcén, P. (1997). Protective effect of breastfeeding on invasive Haemophilus influenzae infection: A case-control study in Swedish preschool children. International Journal of Epidemiology, 26(2), 443–450. https://doi.org/10.1093/ije/26.2.443

Silfverdal, S. A., Bodin, L., & Olcén, P. (2003). Why the rise in Haemophilus influenzae type b infections? The Lancet, 362(9380), 331. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(03)13986-4

Silfverdal, S. A., Bodin, L., Ulanova, M., Hahn-Zoric, M., Hanson, L. A., & Olcén, P. (2006). Expression of idiotypic antibodies-1 and -2 and breastfeeding in relation to antibody levels against Haemophilus influenzae type B in children. Scandinavian Journal of Immunology, 63(5), 371–375. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2006.01746.x

Slack, M., Esposito, S., Haas, H., Mihalyi, A., Nissen, M., Mukherjee, P., & Harrington, L. (2020). Haemophilus influenzae type b disease in the era of conjugate vaccines: Critical factors for successful eradication. Expert Review of Vaccines, 19(10), 903–917. https://doi.org/10.1080/14760584.2020.1825948

Swingler, G., Fransman, D., & Hussey, G. (2007). Conjugate vaccines for preventing Haemophilus influenzae type B infections. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2, CD001729. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001729.pub2

Takala, A. K., Eskola, J., Palmgren, J., Rönnberg, P.-R., Kela, E., Rekola, P., & Mäkelä, P. H. (1989). Risk factors of invasive Haemophilus influenzae type b disease among children in Finland. The Journal of Pediatrics, 115(5, Part 1), 694–701. https://doi.org/10.1016/S0022-3476(89)80644-4

Takala, A. K., & Clements, D. A. (1992). Socioeconomic risk factors for invasive Haemophilus influenzae type b disease. The Journal of Infectious Diseases, 165 Suppl 1, S11-15. https://doi.org/10.1093/infdis/165-supplement_1-s11

Takla, A., Schönfeld, V., Claus, H., Krone, M., an der Heiden, M., Koch, J., Vogel, U., Wichmann, O., & Lâm, T.-T. (2020). Invasive Haemophilus influenzae Infections in Germany After the Introduction of Routine Childhood Immunization, 2001–2016. Open Forum Infectious Diseases, 7(10), ofaa444. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa444

Taylor, H. G., Mills, E. L., Ciampi, A., du Berger, R., Watters, G. V., Gold, R., MacDonald, N., & Michaels, R. H. (1990). The sequelae of Haemophilus influenzae meningitis in school-age children. The New England Journal of Medicine, 323(24), 1657–1663. https://doi.org/10.1056/NEJM199012133232403

Texas Department of State Health Services. (2023). Haemophilus Influenzae (Including Hib) | Texas DSHS [Gov]. Dshs.Texas.Gov. https://www.dshs.texas.gov/haemophilus-influenzae-including-hib#

Verma, R., Khanna, P., Chawla, S., Bairwa, M., Prinja, S., & Rajput, M. (2011). Haemophilus influenzae type b (Hib) vaccine: An effective control strategy in India. Human Vaccines, 7(11), 1158–1160. https://doi.org/10.4161/hv.7.11.17683

Vincent-Ballereau, F., Lafleuriel, M. T., Marchais, H., & Claudel-Daniel, V. (1991). [Natural immunity to Haemophilus influenzae type b. ELISA study of the distribution of IgG, IgG1 and IgG2 in France and Africa]. Pathologie-Biologie, 39(1), 38–41.

Wall, E. C., & Taha, M.-K. (2023). Haemophilus influenzae is fighting back: Is serotype a an emerging threat? The Lancet Infectious Diseases, 23(10), 1106–1108. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00204-9

Whittaker, R., Economopoulou, A., Dias, J. G., Bancroft, E., Ramliden, M., & Celentano, L. P. (2017). Epidemiology of Invasive Haemophilus influenzae Disease, Europe, 2007–2014. Emerging Infectious Diseases, 23(3), 396–404. https://doi.org/10.3201/eid2303.161552

World Health Organization. (2017, März 16). Haemophilus influenzae type b (Hib). Who.Int. https://www.who.int/europe/news-room/fact-sheets/item/haemophilus-influenzae-type-b-(hib)

World Health Organization. (2023, Juli 18). Immunization coverage. Who.Int. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/immunization-coverage

World Health Organization. (2024). Haemophilus influenzae type B. Regional Office for the Eastern Mediterranean. http://www.emro.who.int/health-topics/haemophilus-influenzae-type-b/disease-burden.html

Zarei, A. E., Almehdar, H. A., & Redwan, E. M. (2016). Hib Vaccines: Past, Present, and Future Perspectives. Journal of Immunology Research, 2016, 7203587. https://doi.org/10.1155/2016/7203587