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Hib (Haemophilus
influenzae Typ B)

Wie verbreitet sind Haemophilus influenzae Bakterien des Typ B, welchen Anteil haben andere und nicht-verkapselte Typen? Wie häufig und mit welchen schweren Erkrankungen ist zu rechnen? Welche präventiven Faktoren gibt es, die vor einer invasiven Erkrankung schützen? Warum steigen die invasiven Hi-Erkrankungen insgesamt? Wie wirksam ist die Hib-Impfung? Und wie lauten die STIKO-Empfehlungen? Antworten auf diese und weitere Fragen finden Sie im nachfolgenden Fachbeitrag.

Vorbemerkung

Die folgenden Ausführungen dienen der Information und ersetzen keinesfalls das ärztliche Beratungsgespräch. Hier werden Fakten präsentiert, die Eltern wie auch Ärztinnen und Ärzten in einem Aufklärungsgespräch helfen können. Ärztinnen und Ärzte für individuelle Impfentscheidung e. V. (ÄFI) übernimmt keine Garantie für Vollständigkeit, hat die hier verfügbaren Inhalte jedoch nach bestem Wissen und Gewissen am aktuellen Fach- und Sachstand zusammengetragen. Über die wissenschaftliche Arbeit des Vereins erfahren Sie hier mehr. Der Fachbeitrag wird jährlich aktualisiert. Das dargelegte Wissen entspricht dem Kenntnisstand zum angegebenen Veröffentlichungs- bzw. Aktualisierungsdatum. Weitere Informationen erhalten Sie auch in unserem Podcast.

Im Podcast anhören

  • Hib: Die Erkrankung

    Erreger

    • Wichtig: Der Erreger Haemophilus influenzae hat nichts mit der Influenza bzw. Grippe zu tun.
    • Haemophilus influenzae sind (0,3 bis 1 µm) kleine, unbewegliche, fakultativ anaerobe, kokkenähnliche und gramnegative Bakterien, die zur Familie Pasteurellaceae gehören (Khattak & Anjum, 2023).
    • Die Bakterien werden in verkapselte und nicht-verkapselte Typen unterteilt, wobei bei ersteren verschiedene Serotypen (A, B, C, D, E und F) unterschieden werden und zweitere als nicht typisierbar (NTHi) gelten (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017).
    • Der Serotyp B wurde immer wieder als virulentester und pathogenster Subtyp von Haemophilus influenzae beschrieben – mittlerweile wurde erkannt, dass auch andere verkapselte Serotypen invasive Erkrankungen verursachen können, vor allem Serotyp A (Hia) (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017; Slack et al., 2020).
    • Als größter Virulenzfaktor von Hib gilt die Polysaccharidkapsel aus Polyribosyl-Ribitolphosphat (PRP) (Slack et al., 2020).
    • Menschen stellen das einzig bekannte Reservoir für Hib dar (Centers for Disease Control and Prevention, 2023).
       

    Infektionsmodus

    Besiedlung:

    • Generell sind Bakterien der Gattung Haemophilus häufiger im Menschen anzutreffen: Sie machen etwa 10 % der gesamten Bakterienflora der oberen Atemwege aus. Bei gesunden Kindern lassen sich sogar noch sehr viel häufiger H.-influenzae-Bakterien in den oberen Atemwegen aufspüren. Die Besiedlungshäufigkeit bzw. Trägerschaft wird mit 20 bis 80 % angegeben. Die verkapselten Typen A-F machen im Vergleich zu den nicht verkapselten Stämmen den geringeren Anteil aus (Aubrey & Tang, 2003; Mukundan et al., 2007).
    • Hib-Trägerschaft („carriage“) ist stark altersabhängig und dagegen eher selten, wie eine finnische Studie vor Einführung der Impfstoffe zeigen konnte: Die Besiedlungshäufigkeit ist wahrscheinlich bei Neugeborenen gering, steigt dann mit dem Schulalter auf 8 % an (laut ECDC gibt es eine Spanne von 3-9 %) und geht dann im Erwachsenenalter auf fast null zurück (23- bis 45-Jährige: 1%; > 45 Jahre: 0,5 %) (Auranen et al., 2004).
    • Nach Einführung der Impfung haben sich die Infektionen nicht nur in Richtung der nicht-verkapselten Haemophilus influenzae Typen verschoben. Auch scheint sich die Hib-Besiedlungshäufigkeit ins höhere Alter verschoben zu haben, sodass mittlerweile ältere Menschen als primäres Reservoir gelten (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017; Giufrè et al., 2022).

    Transmission & Inkubation:

    • Hib-Träger sind so lange infektiös, wie sich der Erreger im Nasen-Rachen-Raum befindet. Für die Übertragbarkeit ist kein Nasenausfluss notwendig (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017).
    • Die Transmission erfolgt sowohl durch Tröpfchen als auch durch direkten, engen Kontakt (Schmierinfektionen) (Khattak & Anjum, 2023).
    • Die genaue Inkubationszeit ist bis dato nicht bekannt. Dies liegt unter anderem daran, dass die allermeisten Infektionen asymptomatisch verlaufen. Die Dauer bis zur ersten Ausprägung von Symptomen wird unterschiedlich beschrieben: Entweder nach einigen wenigen Tagen oder nach bis zu 10 Tagen (Cleveland Clinic, 2022; Khattak & Anjum, 2023; Texas Department of State Health Services, 2023).
       

    Infektionsverlauf & Komplikationen

    • Die allermeisten Infektionen bzw. Besiedlungen durch Hi-Bakterien erfolgen asymptomatisch, sodass es in nur sehr seltenen Fällen zu einer Erkrankung kommt (Coen et al., 1998).
    • Eine Haemophilus-influenzae-Erkrankung folgt in der Regel auf eine Infektion der Atemwege – beispielsweise in Form einer Sinusitis oder Bronchitis. Insbesondere Patienten mit respiratorischen Vorerkrankungen sind hiervon betroffen (Robert Koch-Institut, 2020b).
    • Auch ist eine Ausbreitung der Bakterien auf die Nasennebenhöhlen und das Mittelohr möglich, woraus eine Sinusitis oder Otitis media resultieren kann (World Health Organization, 2017).
    • In seltenen Fällen kommt es zu einer invasiven Verbreitung der Erreger im Körper mit anschließender Sepsis, Meningitis (wie es auch bei FSME, Masern, Meningokokken, Mumps, Pneumokokken oder Polio auftreten kann) oder Epiglottitis (Khattak & Anjum, 2023).
    • Weitere mögliche, aber seltene klinische Manifestationen sind Zellulitis, septische Arthritis, Osteomyelitis und Perikarditis (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017).
    • Eine invasive Hi-Erkrankung kann klinisch nicht von durch andere Erreger ausgelöste invasive Erkrankungen unterschieden werden (Robert Koch-Institut, 2020b).

    Folgen

    • Langzeitfolgen sind auch bei geimpften Kindern nach invasiver Erkrankung möglich. In einer Studie, in der die Autoren Familien kontaktierten, in denen geimpfte Kinder eine invasive Hib-Erkrankung erlitten, wurden langfristige Komplikationen wie z. B. Hörverlust, Kleinhirnschäden, Beeinträchtigungen von Gleichgewicht und Beweglichkeit, Hydrozephalus oder Zerebralparesefestgestellt. Die Häufigkeit der Folgen unterschied sich nicht von denen ungeimpfter Kinder in der Zeit, in der noch keine Impfstoffe zur Verfügung standen: 18,5 % der Kinder, die eine Meningitis erlitten, entwickelten schwere Langzeitfolgen und weitere 12,1 % der Eltern führten andere Probleme (Verhaltensprobleme, Hyperaktivität, Dyslexie, Dyspraxie oder wiederkehrende Kopfschmerzen) auf die Hib-Meningitis zurück. Die Autoren sprechen hier von einem Impfversagen (Ladhani et al., 2010).
    • Andere Autoren sprechen von einer günstigen Prognose für Kinder, die wegen einer Hib-Meningitis behandelt werden: Nur 14 % der Kinder hatten bleibende neurologische Schäden wie Schwerhörigkeit, Anfallsleiden oder Halbseitenlähmung (Taylor et al., 1990).
    • Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu den Angaben der australischen Gesundheitsbehörde, nach denen bis zu 30 % der Überlebenden einer invasiven Hib-Erkrankung neurologische Schäden zu erwarten haben (Australian Government Department of Health and Aged Care, 2023).
    • Auch die WHO geht von einer Rate von 10 bis 15 % schweren neurologischen Folgen für Hib-Meningitis-Überlebende aus (World Health Organization, 2024).
       

    Pathogenese

    • Die Pathogenese von H. influenzae wurde bisher durch Fallstudien, Tier- und In-vitro-Infektionsmodelle untersucht.
    • Als wichtige Virulenzfaktoren gelten Außenmembranproteine (OMPs), Pili, IgAl-Proteasen, Lipopolysaccharide (LPS) und die Kapsel.
    • Die Interaktion zwischen dem Bakterium und dem Menschen erfolgt primär über Mucine, da hier ein Tropismus besteht. Für das Anhaften (Adhärenz) an den Epithelzellen der Schleimhäute in den Atemwegen sind die Pili des Bakteriums ein wichtiger Faktor.
    • Eine Infektion mit H. influenzae kann zum Zusammenbruch der Tight Junctions in den Epithelzellen führen und eine Ablösung von Flimmerzellen sowie eine Ziliostase hervorrufen. So kommt es zur Freilegung von Zelloberflächen unter den Basalzellen, wodurch es leichter zur Invasion von H. influenzae kommt.
    • Die invasive Verbreitung erfolgt wahrscheinlich nicht über die Riechnervenfasern sondern auf dem direkten, hämatogenen Weg zur Blutbahn, indem H. influenzae in die Kapillaren eindringt, die das Epithelgewebe versorgen.
    • Im Blutkreislauf angekommen, versucht der Körper die Bakterien über die Phagozytose durch Makrophagen zu beseitigen – die Kapsel von Hib scheint dabei die Beseitigung wirksamer zu verhindern als andere Typen.

    (Aubrey & Tang, 2003)
     

    Prävention

    Als präventive Faktoren gelten:

    • Stillen und Dauer der Stillzeit (mind. 6 Monate)
    • passiv erworbene mütterliche Antikörper

    (Takala et al., 1989; Centers for Disease Control and Prevention, 2023)

    Maßnahmen bei einer Hib-Erkrankung:

    • Bei Verdacht auf eine Haemophilus-influenzae-Typ-b - Erkrankung soll laut RKI eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus erfolgen.
    • Behandelnde Ärztinnen und Ärzte sowie Pflegepersonal sollen auf strikte Handhygiene achten und das Basishygienekonzept befolgen.
    • Kontaktpersonen und das Umfeld sollen über das Infektionsrisiko informiert werden.
    • Eine Chemoprophylaxe (Rifampicin, bei Schwangeren Ceftriaxon) wird empfohlen, wenn im Haushalt des Erkrankten ein Kind unter 5 Jahren oder eine immunsupprimierte Person lebt. Gleiches gilt für ein ungeimpftes Kind im Alter von unter 5 Jahren, wenn es Kontakt zu einer infizierten Person in einer Gemeinschaftseinrichtung gehabt hat. Dies gilt nicht für alle anderen Hi-Typen, da diese laut RKI fast nie zu Sekundärfällen führen.

    (Robert Koch-Institut, 2020b)
     

    Prognose

    • Die Letalität ist stark abhängig von der verursachten Erkrankung. Die Letalität einer Hib-assoziierten Pneumonie wird sehr viel niedriger als bei einer Meningitis angegeben (Pan American Health Organization, 2023).
    • Auch spielt das Gesundheitssystem eine Rolle: Die Fallsterblichkeit bei einem Patienten mit einer Meningitis wird für Industrieländer mit 5 % angegeben, für Entwicklungsländer dagegen mit bis zu 40 % (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017).

    Risikofaktoren

    Zu den Risikofaktoren für eine Infektion (Expositionsfaktoren) zählen:

    • die (räumliche) Haushaltsgröße
    • hohe Anzahl an Mitgliedern eines Haushaltes
    • Besuch einer Kindertagesstätte
    • niedriger sozioökonomischer Status
    • niedriges Bildungsniveau der Eltern
    • schulpflichtige Geschwister

    Zu den Risikofaktoren für eine invasive Erkrankung (Wirtsfaktoren) zählen:

    • Alter
    • Ethnie
    • geringes Geburtsgewicht
    • elterliches Rauchen
    • hohe generelle Frequenz an Infektionen
    • bereits durchgemachte Otitis media oder Hospitalisierung
    • immunkompromittierende, medikamentöse Behandlungen (wie z. B. Chemotherapie)
    • chronische Krankheiten (wie z. B. HIV-Infektion, Asplenie oder Immunglobulinmangel)

    (Lerman, 1982; Takala et al., 1989; Takala & Clements, 1992; Centers for Disease Control and Prevention, 2023)
     

    Therapie

    • Es wird eine Isolation für bis zu 24 Stunden nach Beginn einer wirksamen Antibiotika-Therapie empfohlen, danach sind invasiv behandelte Patienten nicht mehr ansteckend.
    • Als Antibiotika sind laut RKI Cephalosporine der Gruppe 3 (z. B. Cefotaxim und Ceftriaxon) geeignete Mittel.
    • Rifampicin wird vor der Entlassung zur Eradikation des Keimes im Nasopharynx und zur Verhinderung von Folgeerkrankungen (beim Patienten oder im Umfeld) empfohlen.
    • Dexamethason kann vor oder zusammen mit einem Antibiotikum Hirnödemen vorbeugen.

    (Robert Koch-Institut, 2020b).
     

    Epidemiologie

    Europa und weltweit

    • In der Prä-Impfzeit war Hib für 95 % aller invasiven Erkrankungen verantwortlich. In Indien ist dies nach wie vor für Kinder der Fall. Das gemittelte Erkrankungsalter liegt dort bei etwa 6 bis 24 Monaten (Verma et al., 2011; Centers for Disease Control and Prevention, 2023).
    • Die WHO schätzt, dass es weltweit mehr als 10x mehr Todesfälle als gemeldet gibt (Dunkelziffer). So sollen jährlich etwa 3 Millionen schwere Erkrankungen und 386.000 Todesfälle durch Hib bei Kindern verursacht werden. Die tatsächlich gemeldeten Todesfälle lagen 2015 nur bei ca. 29.000 (Verma et al., 2011; Slack et al., 2020).
    • Hi-Erkrankungen betreffen in Industrieländern inzwischen vor allem ältere Personen (Takla et al., 2020)
    • Der Serotyp F (Hef) ist in Europa mittlerweile häufiger als der Serotyp B (Hib) (Probst et al., 2023).
    • Der Großteil der Otitis media, Sinusitis, Pneumonie-Fälle sowie invasiven Erkrankungen wird mittlerweile durch nicht-verkapselte Stämme ausgelöst (Khattak & Anjum, 2023).
    • Die durchschnittliche jährliche Melderate in 12 europäischen Ländern von invasiven Haemophilus-influenza-Erkrankungen lag 2007 bis 2014 bei 0,6 Fällen pro 100.000 Einwohner, wobei der Trend um etwa 3,3 % jährlich anstieg. Die höchste Melderate hatten Patienten im Alter von unter 1 Monat mit 23,4 Fälle pro 100.000 Einwohner. NTHi verursachten dabei 78 % aller Fälle, Tendenz bei Patienten im Alter von unter einem Monat und über 20 Jahren steigend. Während beim Typ F steigende Fallzahlen bei Personen im Alter von über 60 Jahren gemeldet wurden, wurde beim Typ B bei Personen im Alter von 1-5 Monaten, 1-4 Jahren und >40 Jahren das Gegenteil festgestellt (Whittaker et al., 2017).
       

    Deutschland

    • Durch die Einführung der Hib-Impfung 1990 kam es in Deutschland zu einem eindeutigen Rückgang der durch Hib verursachten invasiven Erkrankungen (Kalies et al., 2009).
    • Seit 2006 wird (mit Ausnahme der Pandemiejahre 2020 und 2021) ein Anstieg der H.-influenzae-Fälle insgesamt festgestellt, aber auch ein leichter Anstieg der Hib-Fälle. Dieser Verlauf könnte auf ein mögliches Replacement hinweisen.

    Abbildung 1: Invasive Haemophilus-influenzae-Fälle nach Alter in Deutschland von 2001 bis 2023 laut Survstat@RKI 2.0 (Robert Koch-Institut, 2024). Eigene Darstellung, zur Vergrößerung auf das Bild klicken.

    Abbildung 2: Invasive Haemophilus-influenzae-Fälle (nicht-typisierbar [NTHi], Typ B, Typ F, nicht ermittelbar) in Deutschland von 2001 bis 2023 laut Survstat@RKI 2.0 (Robert Koch-Institut, 2024). Eigene Darstellung, zur Vergrößerung auf das Bild klicken.

    • Die durchschnittliche jährliche Melderate für invasive H.-influenzae-Erkrankungen wird für Deutschland im Zeitraum 2001 bis 2016 mit 0,3 pro 100.000 Einwohnern angegeben, was unterhalb des europäischen Durchschnitts liegt und im Vergleich zu anderen meldepflichtigen Erkrankungen eher selten ist. In den Altersgruppen unter einem Jahr und über 80 Jahre wird die Fallzahl mit 1,52 bzw. 1,55 pro 100.000 Einwohner angegeben. Anteilig machten die NTHi dabei 81 % aus und von den restlichen 19 % verkapselten Typen wurden wiederum 69 % durch den Typ F und 17 % durch den Typ B ausgelöst. Bei den 35 gemeldeten Hib-Fällen gab es 3 Durchbruchsinfektionen (ca. 9 %). Die Autoren fragen sich aufgrund der Ergebnisse, ob es durch die Einführung der Hib-Impfung und der zunehmenden Anzahl an invasiven NTHi-Fällen zu einem Serotypen-Replacement gekommen ist (Robert Koch-Institut, 2020b; Takla et al., 2020).
  • Hib: Die Impfung

    Zugelassene Impfstoffe

    • Seit 1990 wird eine Schutzimpfung mit einem Konjugatimpfstoff für Säuglinge und Kleinkinder empfohlen (Robert Koch-Institut, 2020b).
    • Die Hib-Impfquote lag 2020 bei 90,7 %. Insgesamt verzeichnet das RKI durch die Schuleingangsuntersuchungen seit einigen Jahren einen leicht rückläufigen Trend – 2013 betrug die Hib-Impfquote noch 93,9 %, 2015 dann 93,3 %, 2017 91,6 % und 2019 91 % (Robert Koch-Institut, 2015, 2017, 2019, 2021, 2022).
    • Derzeit sind 8 verschiedene Hib-Impfstoffe in Deutschland zugelassen, von denen einige Impfstoffe von mehreren Herstellern angeboten werden (Paul-Ehrlich-Institut, 2023).
    • Die verfügbaren Hib-Konjugat-Impfstoffe (Mono- und Kombipräparate) sind ab einem Alter von 6 Wochen bzw. 2 Monaten zugelassen und ab einem Alter von 5 Jahren nur in Ausnahmefällen indiziert (Robert Koch-Institut, 2020b).

    Ab 6 Wochen

    Impfstoffname

    Komponenten

    Verabreichung

    Inhaltsstoffe

    Hexacima®

    Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B,

    Poliomyelitis,HiB

     

    Kombi

    Eine Dosis (0,5 ml), adsorbiert an hydratisiertes Aluminiumhydroxid (0,6 mg Al3+) enthält: Diphtherie-Toxoid (mind. 20 I. E.), Tetanus-Toxoid (mind. 40 I. E.), Bordetella pertussis-Antigene (Pertussis-Toxoid 25µg, Filamentöses Hämagglutinin 25µg), inaktivierte Polioviren kultiviert auf Vero-Zellen (Typ 1-Mahoney: 29 D-Antigen-Einheiten, Typ 2-MEF-1: 7 D-Antigen-Einheiten, Typ 3-Saukett: 26 D-Antigen-Einheiten), Hepatitis-B-Oberflächenantigen 10µg (hergestellt in Hefezellen durch rekombinante DNA-Technologie), Haemophilus-influenzae-Typ-b-Polysaccharid 12µg – konjugiert an Tetanus-Protein (22-36µg); sonstige Bestandteile: Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Trometamol

    Saccharose, Essenzielle Aminosäuren einschließlich L-Phenylalanin, Natriumhydroxid / Essigsäure oder Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke

    Hexyon®

    Diphtherie, Tetanus, Pertussis,

    Hepatitis B,

    Poliomyelitis,HiB

    Kombi

    wie Hexacima®

    Vaxelis®

    Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B,

    Poliomyelitis,HiB

     

    Kombi

    Eine Dosis (0,5 ml), adsorbiert an Aluminiumphosphat (0,17 mg Al3+) enthält: Diphtherie-Toxoid (mind. 20 I. E.), Tetanus-Toxoid (mind. 40 I. E.), Bordetella pertussis-Antigene (Pertussis-Toxoid 20µg, Filamentöses Hämagglutinin 20µg, Pertactin 3µg, Fimbrien Typen 2 und 3 5µg), Hepatitis-B-Oberflächenantigen 10µg (hergestellt in Hefezellen durch rekombinante DNA-Technologie), inaktivierte Polioviren gezüchtet in Vero-Zellen (Typ 1-Mahoney: 40 D-Antigen-Einheiten, Typ 2-MEF-1: 8 D-Antigen-Einheiten, Typ 3-Saukett: 32 D-Antigen-Einheiten), Haemophilus-influenzae-Typ-b-Polysaccharid 3µg – konjugiert an Meningokokken-Protein (50µg); kann Spuren von Glutaraldehyd, Formaldehyd, Neomycin, Streptomycin, Polymyxin B und Rinderserumalbumin (während der Produktion verwendet); sonstige Bestandteile: Natriumphosphat, Wasser für Injektionszwecke

    Tabelle 1: Auflistung zugelassener Hib-Impfstoffe ab 6 Wochen mit Komponenten und Inhaltsstoffen (European Medicines Agency, 2023b, 2023c, 2024).

    Ab 2 Monaten

    Impfstoffname

    Komponenten

    Verabreichung

    Inhaltsstoffe

    Act-HIB®

    (Sanofi Pasteur Europe, Orifarm GmbH, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, EURIM-PHARM Arzneimittel GmbH)

    HiB (Konjugat-Impfstoff)

    Mono

    Eine Dosis (0,5 ml) enthält: Haemophilus-influenzae-Typ-b-Polysaccharid 10µg; konjugiert an Tetanus-Toxoid; kann Spuren von Formaldehyd enthalten; sonstige Bestandteile: Pulver

    (Trometamol, Saccharose, Salzsäure zur pH-Einstellung), Lösungsmittel

    Natriumchloridlösung 0,4 %ig (Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke)

    Hiberix®

    HiB (Konjugat-Impfstoff)

    Mono

    Eine Dosis (0,5 ml) enthält: Haemophilus-influenzae-Typ-b-Polysaccharid 10µg konjugiert an Tetanus-Toxoid (25µg); sonstige Bestandteile: Laktose 12,6 mg, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke, Formaldehyd ≤0,5 µg.

    Infanrix Hexa®

    Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B, Poliomyelitis, HiB

    Kombi

    Eine Dosis (0,5 ml) enthält: Diphtherie-Toxoid (mind. 30 I. E.) und Tetanus-Toxoid (mind. 40 I. E.) sowie Bordetella-pertussis-Antigene (Pertussis-Toxoid 25µg, Filamentöses Hämagglutinin 25µg, Pertactin 8µg) jeweils adsorbiert an Aluminiumhydroxid (0,5 mg Al3+); Hepatitis-B-Oberflächenantigen 10µg (hergestellt in Hefezellen durch rekombinante DNA-Technologie) und Haemophilus-influenzae-Typ-b-Polysaccharid 10µg (konjugiert an Tetanus-Protein 25µg) jeweils adsorbiert an Aluminiumphosphat (0,32 mg Al3+); inaktivierte Polioviren kultiviert auf Vero-Zellen (Typ 1-Mahoney: 40 D-Antigen-Einheiten, Typ 2-MEF-1: 8 D-Antigen-Einheiten, Typ 3-Saukett: 32 D-Antigen-Einheiten); kann Spuren von Formaldehyd, Neomycin und Polymyxin enthalten (während des Herstellungsprozesses verwendet); sonstige Bestandteile: Pulver (Laktose wasserfrei), Suspension (Natriumchlorid; Medium 199 als Stabilisator bestehend aus Aminosäuren, Mineralsalzen, Vitaminen und anderen Substanzen; Wasser für Injektionszwecke)

    Infanrix-IPV +Hib®

    (EMRA-MED Arzneimittel GmbH, EURIM-PHARM Arzneimittel GmbH, GSK GmbH & Co. KG)

    Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Poliomyelitis, HiB

    Kombi

    Eine Dosis (0,5 ml) enthält: Diphtherie-Toxoid (mind. 30 I. E.), Tetanus-Toxoid (mind. 40 I. E.), Bordetella-pertussis-Antigene (Pertussis-Toxoid 25µg, Filamentöses Hämagglutinin 25µg, Pertactin 8µg) adsorbiert an Aluminiumhydroxid (0,5 mg Al3+), inaktivierte Polioviren vermehrt in Vero-Zellen (Typ 1-Mahoney: 40 D-Antigen-Einheiten, Typ 2-MEF-1: 8 D-Antigen-Einheiten, Typ 3-Saukett: 32 D-Antigen-Einheiten), Haemophilus-influenzae-Typ-b-Polysaccharid 10µg konjugiert an Tetanus-Protein (25µg), kann Spuren von Neomycin, Polymyxin und Polysorbat 80 enthalten (während des Herstellungsprozesses verwendet); sonstige Bestandteile: Pulver (Laktose), Suspension (Natriumchlorid, Medium 199 als Stabilisator bestehend aus Aminosäuren, Mineralsalzen, Vitaminen und anderen Substanzen, Wasser für Injektionszwecke)

    Pentavac®

    (Sanofi Pasteur Europe, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, Orifarm GmbH)

    Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Poliomyelitis, HiB

    Kombi

    Eine Dosis (0,5 ml), adsorbiert an hydratisiertes Aluminiumhydroxid (0,3 mg Al3+) enthält: Diphtherie-Toxoid (mind. 20 I. E.), Tetanus-Toxoid (mind. 40 I. E.), Bordetella-pertussis-Antigene (gereinigtes Pertussis-Toxoid 25µg, gereinigtes filamentöses Hämagglutinin 25µg), inaktivierte Polioviren kultiviert auf Vero-Zellen (Typ 1-Mahoney: 40 D-Antigen-Einheiten, Typ 2-MEF-1: 8 D-Antigen-Einheiten, Typ 3-Saukett: 32 D-Antigen-Einheiten), Haemophilus-influenzae-Typ-b-Polysaccharid 10µg – konjugiert an Tetanus-Toxoid; kann nicht nachweisbare Spuren von Glutaraldehyd, Neomycin, Streptomycin und Polymyxin B enthalten; sonstige Bestandteile: Phenylalanin (12,5µg), Phenoxyethanol, wasserfreies Ethanol, Trometamol, Saccharose, Medium 199 als Stabilisator bestehend aus Aminosäuren, Mineralsalzen, Vitaminen und anderen Substanzen wie Glukose (ohne Phenolrot), gelöst in Wasser für Injektionszwecke, Formaldehyd, Salzsäure (zur pH-Einstellung des Pulvers), Eisessig und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung der Suspension).

    Tabelle 2: Auflistung zugelassener Hib-Impfstoffe ab 2 Monaten mit Komponenten und Inhaltsstoffen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, 2018, 2019, 2021; European Medicines Agency, 2023a; GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 2023).
     

    Effektivität und Impfstrategie

    • Insgesamt wird eine gute Impfeffektivität (VE) gegen invasive Erkrankungen wie Meningitis angenommen, die sich mit der Anzahl der verabreichten Dosen immer weiter verbessert. Nach 2 Impfungen zeigen Studien eine Impfeffektivität von 88 bis 100 % (Griffiths et al., 2012; Gilsdorf, 2021).
    • Ein systematisches Cochrane-Review mit Meta-Analyse (das nur eine kleine Anzahl von 5 Studien mit guter Qualität einschließt) hatte einen Schutz vor invasiven Erkrankungen durch die Hib-Impfstoffe von 80 % festgestellt. Jedoch wird ein großer Streubereich von 46 bis 93 % angegeben, sodass die Ergebnisse laut den Autoren mit Vorsicht zu betrachten sind. Effekte auf die Hib-spezifische Sterblichkeit oder die Gesamtsterblichkeit durch die Hib-Impfung konnten laut den Autoren nicht festgestellt werden (Swingler et al., 2007).
    • Einmalige Dosen werden als grundsätzlich weniger effektiv angesehen und mit einer VE von 50 bis 60 % angegeben (Griffiths et al., 2012; Jackson et al., 2013).
    • Zudem ist laut einem systematischen Review die Impfeffektivität gegen radiologisch bestätigte Pneumonien sehr viel geringer als gegen Meningitis und andere invasive Erkrankungen (≤55% nach drei Dosen) (Jackson et al., 2012).
    • Es gibt nur sehr limitierte Daten, die den Nutzen einer dritten Impfung gegenüber der zweiten unterstreichen (Jackson et al., 2013). Impfprogramme, die drei Dosen vorsehen, zielen daher eher darauf ab, einem häufigeren Auftreten von Impfversagen vorzubeugen.

    Abbildung 3: Anteil der gegen Haemophilus influenzae b geimpften Einjährigen weltweit im Jahr 2021.

    • Die weltweite Durchimpfungsrate (3 Impfdosen) wird von der WHO auf 76 % geschätzt (mit großen regionalen Unterschieden). In der europäischen und südostasiatischen WHO-Region wird die Durchimpfungsrate sogar auf 93 bzw. 91 % geschätzt (World Health Organization, 2023).
    • 2008 konstatierten Forscher noch, dass es „im Gegensatz zum Pneumokokken-Konjugatimpfprogramm […] keine konsistenten oder belastbaren Beweise dafür [gibt], dass die Massenimpfung gegen Hib im Säuglingsalter zu einem Austausch von Serotypen geführt hat, weder bei der Übertragung noch bei der Erkrankung“ (Ladhani et al., 2008).
    • Mittlerweile (s. Abb. 2) dürfte sich diese Perspektive jedoch verändert haben: In Ländern mit hohen Durchimpfungsraten wie Deutschland, England, den Niederlanden oder Frankreich (alle >90 %) werden seit den beginnenden 2000er Jahren, v. a. aber seit den 2010er-Jahren steigende Hi-Erkrankungen festgestellt (vor allem durch nicht-verkapselte Typen, aber auch durch die Typen a und f) (European Centre for Disease Prevention and Control, 2016, 2020; Bertran et al., 2023). Dies könnte auf eine Marginalisierung des Effektes der Hib-Impfung hindeuten, womöglich aber sogar auf ein Serotypen-Replacement. Dies muss weiter untersucht werden (Wall & Taha, 2023).
       

    Adjuvantien

    • Als Wirkverstärker werden zwei Aluminiumverbindungen genutzt: Aluminiumphosphat (AlPO4, vorkommend in Infanrix Hexa® und Vaxelis®) und Aluminiumhydroxid (Al(OH)3).
    • Aluminiumphosphat scheint weniger effizient zu sein als Aluminiumhydroxid, da Phosphat-Ionen einen hemmenden Effekt bei der Bindung der Adjuvantien an die Konjugate haben. Dies könnte unter anderem einen Einfluss auf die Immunogenität der Hib-Impfstoffe haben. Dazu ist aber noch weitere klinische Forschung notwendig (Otto et al., 2015).
    • Wie bei anderen Impfungen (Pneumokokken, Keuchhusten, HPV) gelten Aluminiumverbindungen auch bei Hib-Impfstoffen als ambivalent. Die ersten Hib-Impfstoffe kamen noch ohne Adjuvantien aus (Otto et al., 2015). Später wurden dann neue Aluminiumverbindungen hinzugefügt, um eine Depotfreisetzung, also eine langsame und konstante Freisetzung des Antigens und damit einhergehend eine bessere Immunreaktion zu ermöglichen (Zarei et al., 2016).
    • Dennoch handelt es sich bei Aluminiumsalzen um zweifelsfrei neurotoxische Substanzen, weswegen Forscher appellieren, dass sie unbedingt in der vulnerablen perinatalen Phase zu vermeiden sind (Fanni et al., 2014).
    • Das in Infanrix-IPV +Hib® enthaltene Polysorbat 80 führte bei neugeborenen Ratten zu Schädigungen an den Eierstöcken. Ebenso wird Polysorbat 80 in unterstützenden Produkten für die Chemotherapie verwendet und dort mit unerwünschten und systemischen Ereignissen bei der Injektion in Verbindung gebracht. Daher muss der Hilfsstoff wegen möglicher Risiken weiter untersucht werden (Gajdová et al., 1993; Schwartzberg & Navari, 2018).
       

    Nebenwirkungen

    Hinweis: Um die Tabelle vollständig anzuzeigen, scrollen Sie bitte mit Maus oder Touchpad nach rechts und links.

     

     

    Sehr häufig (>1/10)

    Häufig

    (≥ 1/100 bis
    < 1/10)

    Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

    Selten

    (1/1.000 bis ≥ 1/10.000)

    Sehr selten

    (< 1/

    10.000)

    Unbekannt / weitere mögliche Nebenwirkungen / Post-Marketing-Surveillance

    Impfstoff

    Alter

     

     

     

     

     

     

    Hexacima®

    bis 24 Monate in klinischen Prüfungen untersucht

    Inappetenz, Weinen, Somnolenz, Erbrechen, Fieber ≥ 38,0 °C, Reizbarkeit, Schmerzen, Erythem und Schwellung an der Injektionsstelle

    anhaltendes Weinen (anormal), Diarrhö, Verhärtung an der Injektionsstelle, ≥ 39,6 °C

    Überempfindlichkeitsreaktion, Fieber, Knötchen an der Injektionsstelle

    Anaphylaktische Reaktion, Konvulsionen mit oder ohne Fieber, Ausschlag, ausgeprägte Schwellung einer Extremität

    Muskelhypotonie oder hypotonisch- hyporesponsive Episoden (HHE)

    Brachial-Neuritis, Guillain-Barré-Syndrom, Periphere Neuropathie (Polyradikuloneuritis, Gesichtslähmung), Optikusneuritis, Demyelinisierung des Zentralnervensystems, Enzephalopathie, Enzephalitis, Apnoe bei Frühgeborenen (≤ 28. SSW), ödematöse Reaktionen an unteren Gliedmaßen mit möglicher Zyanose, Rötung, transiente Purpura und heftigem Weinen

    Hexyon®

    bis 24 Monate in klinischen Prüfungen untersucht

    Inappetenz, Weinen, Somnolenz, Erbrechen, Fieber ≥ 38,0 °C, Reizbarkeit, Schmerzen, Erythem und Schwellung an der Injektionsstelle

    anhaltendes Weinen (anomal), Diarrhö, Verhärtung an der Injektionsstelle, ≥ 39,6 °C

    Überempfindlichkeitsreaktion, Fieber, Knötchen an der Injektionsstelle

    Anaphylaktische Reaktion, Konvulsionen mit oder ohne Fieber, Ausschlag, ausgeprägte Schwellung einer Extremität

    Muskelhypotonie oder hypotonisch- hyporesponsive Episoden (HHE)

    Brachial-Neuritis, Guillain-Barré-Syndrom, Periphere Neuropathie (Polyradikuloneuritis, Gesichtslähmung), Optikusneuritis, Demyelinisierung des Zentralnervensystems, Enzephalopathie, Enzephalitis, Apnoe bei Frühgeborenen (≤ 28. SSW), ödematöse Reaktionen an unteren Gliedmaßen mit möglicher Zyanose, Rötung, transiente Purpura und heftigem Weinen

    Vaxelis®

    Bis 15 Monate in klinischen Prüfungen untersucht

    Verminderter Appetit, Somnolenz, Erbrechen, Weinen, Reizbarkeit, Erythem / Schmerz / Schwellung an der Injektionsstelle, Fieber,

    Diarrhö, Hämatom / Verhärtung  / Knötchen an der Injektionsstelle

    Rhinitis, Lymphadenopathie, Appetitsteigerung, Schlafstörungen einschließlich Schlaflosigkeit, Unruhe, Erniedrigter Muskeltonus, Blässe, Husten, Abdominalschmerz, Ausschlag, Hyperhidrosis, Ausschlag / Wärme an der Injektionsstelle, Ermüdung

    Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, Massive Schwellung an der geimpften Extremität

     

    Konvulsionen mit oder ohne Fieber, Hypotonisch-hyporesponsive Episode (HHE), Apnoe bei Frühgeborenen (≤ 28. SSW)

    Act-Hib®

    Ab 2 bis 24 Monaten untersucht

    Reizbarkeit, Schmerz / Erythem / Schwellung und/oder Entzündung / Verhärtung an der Injektionsstelle,

    lang anhaltendes, ungewöhnliches Schreien, Erbrechen, Fieber ≥ 38 °C

    Fieber > 39 °C

     

     

    Allergische Reaktion, Krampfanfall (mit oder ohne Fieber), Urtikaria, Hautausschlag, Juckreiz, Gesichtsödem, Kehlkopfödem (auf eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion hindeutend), Ausschlag (generalisiert), starke Schwellung an der Injektionsstelle mit möglicher Ausdehnung, großflächige Reaktionen > 5 cm mit Schmerz / Erythem / Schwellung und/oder Entzündung oder Induration an der Injektionsstelle, ödematöse Reaktionen an unteren Gliedmaßen mit möglicher Zyanose, Rötung, transiente Purpura und heftigem Weinen

    Hiberix®

    Ab 2 bis 18 Monaten untersucht

    Schmerzen, Schwellung (<2cm) und Rötung an der Injektionsstelle, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Fieber, Appetitlosigkeit, Aufgeregtheit, Unruhe

    lang anhaltendes unstillbares Schreien, Schwellung (>2cm) an der Injektionsstelle

    Fieber > 39 °C

    Bilaterale Pneumonie

     

    Ausgedehnte Schwellung der geimpften Extremität, Verhärtung der Injektionsstelle,

    anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem

    Konvulsionen (mit oder ohne Fieber), hypotonisch-hyporeponsive Episode (d. h. plötzliches Auftreten von Hypotonie, Hyporeponsivität und Blässe oder Zyanose), Somnolenz, Synkope oder vasovagale Reaktionen auf die Injektion, Apnoe bei Frühgeborenen (≤ 28. SSW), Ausschlag, Urtikaria.

    Infanrix Hexa®

    Ab 2 Monaten

    Appetitlosigkeit, Ungewöhnliches Schreien, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit, Schläfrigkeit, Fieber ≥ 38 °C, Schmerzen / Rötung / Schwellung an der Injektionsstelle (bis 5 cm)

    Unruhe, Durchfall, Erbrechen, Fieber >39,5 °C, Verhärtung, Schwellung / an der Injektionsstelle (über 5 cm)

    Infektion der oberen Atemwege, Husten, Diffuse Schwellung der Impfextremität (manchmal unter Einbeziehung des angrenzenden Gelenks), Müdigkeit

    Lymphadenopathie, Thrombozytopenie, anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen (einschl. Urtikaria),

    allergische Reaktionen (einschl. Pruritus), Kollaps oder schockähnlicher Zustand (hypoton-hyporesponsive Episode), Bronchitis, Apnoe bei Frühgeborenen (≤ 28. SSW), Hautausschlag, Angioödem, Schwellung der gesamten Impfextremität, Schwellung / Verhärtung / Bläschen an der Injektionsstelle

    Krampfanfälle (mit oder ohne Fieber), Dermatitis

     

    Infanrix-IPV-+Hib®

    Ab 2 Monaten

    Appetitlosigkeit, Ungewöhnliches Schreien, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit, Schläfrigkeit, Fieber ≥ 38 °C, Schmerzen / Rötung / Schwellung an der Injektionsstelle (bis 5 cm)

    Durchfall, Erbrechen, Verhärtung / Schwellung an der Injektionsstelle (über 5 cm),

    Infektion der oberen Atemwege, Lymphadenopathie, Urtikaria, Hautausschlag, diffuse Schwellung der Impfextremität (unter Einbeziehung des betroffenen Gelenks, Fieber > 39,5°C, Müdigkeit

    Pruritus, Dermatitis

     

    anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, Kollaps oder schockähnlicher Zustand (hypoton-hyporesponsive Episode), Krampfanfälle (mit oder ohne Fieber), Apnoe bei Frühgeborenen (≤ 28. SSW), Angioödem, Schwellung an der gesamten Impfextremität, Bläschen an der Injektionsstelle

    Pentavac®

    Ab 2 Monaten

    Appetitlosigkeit (verminderte Nahrungsaufnahme), Nervosität (Reizbarkeit), ungewöhnliches Schreien, Schläfrigkeit (Benommenheit), Erbrechen, Fieber ≥ 38 °C, Rötung / Schwellung / Schmerz an der Injektionsstelle,

    Schlaflosigkeit (Schlafstörungen), Durchfall, Verhärtung an der Injektionsstelle

    lang anhaltendes unstillbares Schreien, Fieber ≥ 39 °C, Rötung / Schwellung an der Injektionsstelle (≥ 5 cm),

    hohes Fieber > 40 °C, ödematöse Reaktionen an unteren Gliedmaßen mit möglicher Zyanose, Rötung, transiente Purpura und heftigem Weinen

     

    anaphylaktische Reaktionen, Gesichtsödem, Quincke-Ödem oder Schock, Krampfanfälle mit oder ohne Fieber, Muskelhypotonien oder hypoton-hyporesponsive Episoden

    (HHE), Hautausschlag, Urtikaria, großflächige Reaktionen an der Injektionsstelle (> 5 cm) einschl. starker Schwellungen an der Impfextremität, die sich über die Gelenke ausdehnen (kann mit Erythem, Wärme, Druckempfindlichkeit oder Schmerzen an der Injektionsstelle verbunden sein), Plexus-brachialis-Neuritis, Guillain-Barré-Syndrom, Apnoe bei Frühgeborenen (≤ 28. SSW)

    Tabelle 3: Lokale und systemische Nebenwirkungen der zugelassenen Hib-Impfstoffe nach Häufigkeit (European Centre for Disease Prevention and Control, 2020; G. Swingler et al., 2007).

    • Von 1990 bis 2013 wurden dem amerikanischen Spontanmeldesystem VAERS 29.747 Fälle von unerwünschten Nebenwirkungen nach Verabreichung eines Hib-Impfstoffes gemeldet. 17 % dieser Meldungen wurden als schwerwiegend gemeldet, d. h. der Impfstoff führte potentiell zum Tod oder zu einer lebensbedrohlichen Erkrankung, machte einen längeren Krankenhausaufenthalt erforderlich oder führte zu einer dauerhaften Behinderung. Zu den zehn häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen zählten (in absteigender Häufigkeit: Fieber, Erbrechen, Krämpfe, Reizbarkeit, Darmverschluss, Durchfall, Weinen, Hypotonie, Lethargie und Apnoe. Bei 866 Kindern kam es im zeitlichen Zusammenhang zur Impfung zum Tod, wobei der plötzliche Kindestod (SIDS) als häufigste Ursache angegeben wurde. Ein kausaler Zusammenhang kann durch VAERS aber nicht hergestellt werden (Brundage & Mukka, 2023).
       

    Unspezifische Effekte

    • Ein neueres systematisches Review, welches unspezifische Effekte der Pneumokokken- und Hib-Impfung bei Kindern unter 5 Jahren untersucht hat, kam zu dem Ergebnis, dass (im Gegensatz zu der Pneumokokken-Impfung) bei der Hib-Impfung keine Daten zur Verfügung stehen, um Aussagen über positive Effekte treffen zu können, die nicht nur auf die Krankheit abzielen, gegen die die Impfung schützen soll (z. B. eine Reduktion der Hospitalisierungen anderer viraler Erkrankungen) (Geraghty et al., 2023).
       

    Sonstiges

    • Japanische Forscher konnten in einer Studie, die vom japanischen Gesundheitsministerium finanziert wurde, bei einer Hib-Impfstoff-Charge eines europäischen Herstellers nach Messung des Endotoxingehaltes eine hohe und stark variierende Aktivität der enthaltenen Endotoxine (zwischen 13,9 und 173,7 Endotoxineinheiten/Dosis) nachweisen. Eine Reduktion auf standardisierte 15 bis 20 Endotoxineinheiten/Dosis sei nicht nur möglich, sondern auch notwendig, um eine wirksame Sicherheitsbewertung der klinischen Studien vornehmen zu können und eine gleichbleibende Qualität zu gewährleisten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Behörden und Impfstoffhersteller den Endotoxingehalt in Impfstoffchargen stärker überwachen müssen (Ochiai et al., 2004).
  • Hib: Die STIKO-Empfehlungen

    Die Empfehlungen

    • Die Hib-Impfung ist für alle Kinder in Deutschland unter 5 Jahren empfohlen.
    • Es sollen möglichst Kombinationsimpfstoffe (wie die 6-fach Impfstoffe Hexyon®, Infanrix hexa® oder Vaxelis®) genutzt werden, um Impftermine und weitere Impfungen zu sparen.
    • Die vorhandenen 6-fach-Impfstoffe sowie der 5-fach-Impfstoff Infanrix-IPV+Hib® sollen nach dem 2+1-Schema angewendet werden (Verabreichung im Alter von 2, 4 und 11 Monaten).
    • Bei Frühgeborenen (vor der 37. SSW) soll weiterhin das alte 3+1-Schema angewandt werden (Verabreichung im Alter 2, 3, 4 und 11 Monate). Der 5-fach Impfstoff Pentavac® ist ebenso nur für das 3+1 Schema empfohlen.
    • Wird eine Impfung gegen Hib im Alter von 1 bis 4 Jahren nachgeholt, reicht eine einmalige Impfung (z. B. mit Act-Hib®).

    (Robert Koch-Institut, 2020a)
     

    Kritik an den STIKO-Empfehlungen

    • Es sind unbedingt weitere Untersuchungen notwendig, die den Effekt der Hib-Impfung auf die Verbreitung anderer verkapselter und nicht-verkapselter Hi-Typen ermitteln. Die seit nun zwei Jahrzehnten ansteigende Anzahl an Hi-Erkrankungen lässt den Nutzen der Hib-Impfstoffe trotz hoher segmentaler Impfeffektivität als begrenzt erscheinen. Sollte es durch die Hib-Impfung zum Replacement gekommen sein, könnte die Impfung in der Summe sogar kontraproduktiv gewesen sein.
    • In Industrieländern wie Finnland und Schweden, in denen ausschließliches Stillen (keine Hib-Impfung) auf nationaler Ebene ausgeweitet wurde, wurde im Vergleich zu Industrieländern mit Impfprogrammen kein Anstieg der invasiven Hib-Fälle beobachtet. Denn: Längere Stillphasen bieten einen sehr guten Schutz, sogar noch über die Stillzeit hinaus. Dagegen sind Kinder, die nach einer dreimaligen Impfung keinen guten Schutz aufweisen, sehr häufig unter 31 Tagen gestillt worden (Silfverdal et al., 1997, 2003, 2006). Zusammen mit dem Schutz durch mütterliche, plazentar-übertragene Antikörper (Vincent-Ballereau et al., 1991; Schmidt et al., 2012) weisen Kinder < 1 Jahr so eine gute Immunität gegenüber H. influenzae auf. Gut konzipierte epidemiologische Studien sollten den Nutzen einer dreimaligen Hib-Impfung vor dem Ende des ersten Lebensjahres einer einmaligen Impfung nach dem ersten Lebensjahr bei optimaler Stillzeit gegenüberstellen.
  • Literaturverzeichnis

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Stand: 26. Jan. 2024
Nächste Aktualisierung: 26. Jan. 2025

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