Hinweise:

Für Frauen im gebärfähigen Alter gibt es drei verschiedene Impfempfehlungen durch die STIKO:

1. Frauen mit Kinderwunsch
2. Schwangere
3. Stillende Frauen

Dieser Fachbeitrag behandelt den Zeitraum des Impfens während der Schwangerschaft. Wie das Robert Koch-Institut (RKI) auf seiner Webseite schreibt, sollten im ersten Schwangerschaftsdrittel „nur dringend indizierte Impfungen durchgeführt werden, um zu verhindern, dass die in der Frühschwangerschaft häufigen Spontanaborte fälschlicherweise mit der Impfung in Zusammenhang gebracht werden und so im Einzelfall für die Betroffenen zu einer besonderen psychischen Belastung werden“ (Robert Koch-Institut, 2023).

Dementsprechend geht es primär in diesem Beitrag um Impfstoffe, die während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels (Trimenon/Trimester) verabreicht und empfohlen werden. Dies betrifft nur die Totimpfstoffe, da eine Schwangerschaft für Lebendimpfstoffe laut RKI „aus theoretischen Überlegungen“ eine Kontraindikation darstellt (Robert Koch-Institut, 2023). So ist es durchaus vorstellbar, dass das mit dem Lebendimpfstoff injizierte Impfvirus auf das ungeborene Kind übertragen werden kann.

Tabelle 1: Von der STIKO empfohlene Standard-Impfungen, eingeteilt nach Lebend- und Totimpfstoffen und markiert nach genereller Empfehlung für Schwangere (mRNA-Impfstoffe werden hier ebenfalls zu den Totimpfstoffen gezählt; der Gürtelrose-Lebendimpfstoff wird hier nicht aufgeführt, da er nicht standardmäßig empfohlen ist), eigene Darstellung.

Bisher konnte laut Paul-Ehrlich-Institut jedoch kein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen nach Verabreichung eines Lebendimpfstoffes beobachtet werden. Deshalb soll die versehentliche Verabreichung auch keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch darstellen. Vorsorglich solle dennoch mindestens einen Monat nach der Injektion eines Lebendimpfstoffes eine Schwangerschaft vermieden werden (Paul-Ehrlich-Institut, 2014).

Abbildung 1: Hinweise zur Verwendung von Impfstoffen während der Schwangerschaft, eigene Darstellung

Es ist jedenfalls zu klären, seit wann Totimpfstoffe in Deutschland und weltweit für Schwangere empfohlen werden, welche Gründe dies hat und wie hoch die Impfstoffeffektivität bei den einzelnen Impfstoffen für Schwangere ist. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist, ob die Informationen des Paul-Ehrlich-Instituts und des Robert Koch-Instituts mit der aktuellen Literatur übereinstimmen.
 

Allgemeine Ziele:

In der wissenschaftlichen Literatur werden drei mögliche Vorteile angeführt, die Impfungen in der Schwangerschaft haben können (Mackin & Walker, 2020):

1. Verhinderung von Morbidität und Mortalität der Mutter
2. Verringerung des Risikos einer Infektion im Mutterleib und einer fötalen Erkrankung
3. Übertragung einer passiven Immunität auf das Neugeborene

Das höhere Risiko von Schwangeren, an einem schweren Verlauf durch bestimmte Erreger zu erkranken, wird dabei häufig als Hauptargument angeführt. Dieser Umstand wird durch Verlagerungen von der zellvermittelten Immunität (Th1-Antwort) hin zur humoralen Immunität (Th2-Antwort) während der Schwangerschaft erklärt. Es wird also angenommen, dass sich die Immunkompetenz der Mutter verringert. Solche Änderungen der Physiologie werden jedoch nicht als grundlos angesehen – im Gegenteil, sie sollen den Fetus beispielsweise vor immunologischer Abstoßung schützen (Mackin & Walker, 2020).

Allgemein wird angenommen, dass jedes Ereignis während der Schwangerschaft, das die mütterliche Immunität beeinflusst, auch die fetale Immunität beeinflussen kann. Von der „Developmental Origins of Health and Disease“-Hypothese ausgehend, muss sogar davon ausgegangen werden, dass der Einfluss von jeder Art von Umweltreizen während kritischer Phasen der pränatalen Entwicklung auf die kurz- und langfristige Gesundheit (z. B. durch Veränderungen des Metabolismus und endokrinen Systems) immens ist (Cherayil & Jain, 2024).

Infektionen wie auch Impfungen bei Schwangeren sind davon nicht ausgeschlossen, denn sie können die Entwicklung des Immunsystems fördern wie auch beeinträchtigen. Beispielhaft sei hier erwähnt, dass mütterliche Antikörper in den ersten drei bis sechs Lebensmonaten für den Säugling eine wichtige Schutzquelle darstellen – sie können aber auch die humoralen Reaktionen des Nachwuchses (auch auf Impfungen) beeinträchtigen, indem eine Maskierung von Impfstoff-Antigenen oder eine Abschwächung der B-Zell-Aktivierung stattfindet (Cherayil & Jain, 2024). Dieses „blunting“, das z. B. durch bestimmte Impfstoffe hervorgerufen werden kann, wird an späterer Stelle eingehender behandelt.

Abbildung 2: Die Mutter-Säuglings-Beziehung hinsichtlich der vertikal übertragenen Immunität. Mütter, die während der Schwangerschaft infiziert oder geimpft werden, können diese Faktoren beeinflussen und langfristige Folgen für die Gesundheit der Nachkommen haben, darunter eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und immunvermittelte Krankheiten sowie eine beeinträchtigte neurologische Entwicklung. Abbildung in Anlehnung an Cherayil & Jain (2024).

Welchen primären Nutzen ein Impfstoff für Schwangere hat, unterscheidet sich durchaus und wird näher in den entsprechenden Kapiteln dieses Fachbeitrags erläutert.
 

Ethik & Geschichte:

In Deutschland sind durch die STIKO drei Impfstoffe allgemein für Schwangere empfohlen: gegen Influenza, Keuchhusten und COVID-19. Diese Empfehlungen sind jedoch noch nicht allzu lange etabliert. Die Influenza-Impfung wurde Schwangeren erstmals 2010 durch die STIKO empfohlen, die Keuchhusten-Impfung 2020 und die COVID-19-Impfung (bevorzugt die mRNA-Impfstoffe von BioNTech/Pfizer und Moderna) im September 2021 (Robert Koch-Institut, 2010, 2020c, 2021c).

Die Influenza-Impfung für Schwangere wurde somit wesentlich früher empfohlen als die Keuchhusten- oder COVID-19-Impfung. Wird allerdings der Zeitraum von der Einführung der Impfstoffe bis zur Empfehlung für Schwangere betrachtet, wurden die COVID-19-Impfstoffe am zügigsten durch die STIKO empfohlen.

In anderen Ländern wie den USA bestehen bereits seit längerem Impfempfehlungen für Schwangere. Bereits 1960 haben amerikanische Gesundheitsbehörden Schwangere als Hochrisikogruppen identifiziert und eine Priorisierung bei der Impfstrategie vorgeschlagen. Doch erst 37 Jahre später, im Jahr 1997, haben die Centers for Disease Control an Prevention (CDC) eine Impfempfehlung ausgesprochen (Burney, 1960; Mackin & Walker, 2020).

Im Oktober 2012 wurde in den USA zusammen mit Keuchhusten zugleich eine Impfempfehlung gegen Tetanus und Diphtherie über den Tdap-Impfstoff während der Schwangerschaftswochen 27-36 eingeführt (Skoff et al., 2023). Da es in Deutschland seit 2005 keinen Einzelimpfstoff mehr gegen Pertussis gibt, sieht hierzulande die Lage ähnlich aus (arznei-telegramm, 2005). Im April 2021 wurde ebenfalls wesentlich früher der COVID-19-Impfstoff für Schwangere durch die CDC als durch die STIKO empfohlen, (Treisman, 2021).

Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sind somit durchweg schneller als die Ständige Impfkommission (STIKO) in Deutschland. Das ist nicht unbedingt als vorteilhaft zu betrachten, denn dies bedeutet auch, dass den CDC weniger Daten für die Anwendung von Impfstoffen bei bestimmten Bevölkerungsgruppen ausreichen als der STIKO. Sollte sich das Nutzen-Risiko-Profil erst nach der Zulassung für Schwangere durch die Post-Marketing-Surveillance als negativ herausstellen, sind die CDC somit ein höheres Risiko als die STIKO eingegangen.

Abbildung 3: Einführungen der Impfempfehlungen in der Schwangerschaft in den USA und Deutschland, eigene Darstellung.

Sowohl bei werdenden Eltern als auch medizinischen Fachkräften bestehen Vorbehalte wie auch Vorurteile gegenüber Impfungen in der Schwangerschaft. In der medizinischen Literatur wird gar an mancher Stelle von einem Tabu bei bestimmten Personengruppen gesprochen, welches gebrochen werden muss (de Martino, 2016). In Anbetracht dessen, dass nahezu alle Impfempfehlungen für Schwangere innerhalb der letzten 10 bis 15 Jahre ausgesprochen wurden und in den meisten Ländern die Zahl der Impfungen für Kinder wie für Schwangere stetig wächst, sind Vorbehalte aus Sicht der Eltern nicht verwunderlich.

Auch die „Thalidomid-Tragödie“(hierzulande eher als Contergan-Skandal bekannt) hat ihre Spuren hinterlassen. Das Medikament Contergan der Firma Grünenthal enthielt den Wirkstoff Thalidomid und wurde von 1957 bis 1961 als rezeptfreies Beruhigungs- und Schlafmittel verkauft und für Schwangere empfohlen. Obwohl anfangs ein gutes Sicherheitsprofil angenommen wurde, konnte später eine starke Häufung von Dysmelien und Amelien ermittelt werden. Es wurden weltweit mindestens 10.000 Babys (viele in Westeuropa) mit schwer deformierten Gliedmaßen geboren. Das Problem war, dass das Medikament ohne Testung an Schwangeren auf den Markt gebracht wurde (Macklin, 2010).

Wäre das Medikament in Phase-I- oder -II-Studien mit nur einer geringen Anzahl an Frauen getestet worden, wäre die teratogene bzw. mutagene Wirkung jedoch sehr wahrscheinlich festgestellt worden. So hätte die Anzahl an Missbildungen wahrscheinlich sehr viel geringer ausfallen können (Macklin, 2010). In der damaligen Debatte zum Schutz der Schwangeren schien dieses ethische bzw. utilitaristische Argument bei der Food and Drug Administration (FDA) in den USA jedoch kaum Beachtung zu finden. Denn kurz darauf schloss die FDA nicht nur Schwangere (wie bereits zuvor), sondern alle Frauen im gebärfähigen Alter von klinischen Studien bis ins Jahr 1993 aus. Rückgängig gemacht wurde diese Entscheidung schließlich, weil die FDA erkannte, dass die Richtlinie zu einem erheblichen Mangel an Sicherheitsdaten für eine Reihe von Arzneimitteln bei Frauen im gebärfähigen Alter geführt hatte (Etti et al., 2022).

Noch heute sind Frauen, insbesondere Schwangere, in klinischen Versuchen stark unterrepräsentiert. Derzeit werden Impfstoffe mindestens in Phase I- und II-Studien untersucht, bevor eine Phase-I-Bewertung an Schwangeren infrage kommt. In Fällen von hoher Dringlichkeit, wie etwa bei den COVID-19-Impfstoffen, wurden die ersten Daten nicht in den Zulassungsstudien erhoben, sondern anhand von Schwangeren, die den Impfstoff versehentlich oder absichtlich außerhalb von Studien erhalten haben (Etti et al., 2022). Die Datenlage ist somit alles andere als optimal.

In diesem Kontext ist es auch wichtig zu beachten, dass Schwangere als besonders vulnerable Personengruppe gelten. Dies liegt auch daran, dass Forschungsethikkommissionen bei dieser Gruppe besondere Maßstäbe anlegen, da sie aufgrund des heranwachsenden Fetus in erhöhtem Maße schutzbedürftig sind. Eine höhere Risikoexposition aufgrund fehlender wissenschaftlicher Erkenntnisse stellt dementsprechend ein höheres Unrecht für Schwangere dar. Eine verantwortungsvolle Einbeziehung Schwangerer in die klinische Forschung stellt bis heute ein Problem dar (van der Zande et al., 2017).

Einige der frühen Untersuchungen von Impfstoffen an Schwangeren seien hierbei genannt: 

• Eine schützende Wirkung für das Kind nach Impfung der Mutter während der Schwangerschaft wurde erstmals 1879 anhand des Impfstoffs von Edward Jenner gegen Pocken beobachtet (de Martino, 2016). 
• 1943 wurde eine Studie zur plazentaren Übertragung von Antikörpern durch die Impfung (Mishulow et al., New York Labroratories) von Schwangeren gegen Keuchhusten durchgeführt (Cohen & Scadron, 1943). 
• Ein weiteres Beispiel ist eine Studie (veröffentlicht im British Medical Journal) zur aktiven Immunisierung von Schwangeren zum Schutz vor neonatalem Tetanus in Neuguinea von 1961 – zugleich die erste Studie an Schwangeren, die eine Kontrollgruppe aufwies (Schofield et al., 1961).

Diesen Studien ging meist bereits die Anwendung der Impfstoffe in der Bevölkerung voraus, sodass wie im Fall der COVID-19-Impfstoffe Belege für Wirksamkeit und Sicherheit erst a posteriori gesammelt wurden (GlaxoSmithKline, 2024). 

Heute gelten zwar höhere Maßstäbe, was die Einführung von Medikamenten und Impfstoffen angeht, als noch bis vor hundert Jahren. Gleichzeitig gibt es jedoch auch beschleunigte Zulassungsverfahren (Fast Track, Accelerated Approval, Breakthrough Therapy, Priority Review und Emergency Use Authorization), die es den Herstellern ermöglichen, erst nach der Zulassung relevante Daten bei den Behörden einzureichen.

Mit welcher Sicherheit und Wirksamkeit Zulassungen und Empfehlungen für maternale Impfstoffe ausgesprochen werden, soll in den folgenden Kapiteln anhand der von der STIKO empfohlenen Impfungen gegen Influenza, Keuchhusten und COVID-19 erörtert werden. 

Es gibt weitere Impfungen, die von medizinischen Fachgesellschaften für Schwangere empfohlen werden, aber derzeit nicht von der STIKO, darunter RSV. Außerdem gibt es Impfungen, die bei Reisen eventuell für Schwangere relevant werden, wie etwa Hepatitis A, FSME oder Tollwut. Bei diesen, wie aber auch bei anderen Totimpfstoffen rät die STIKO jedoch explizit zur Nutzen-Risiko-Abwägung (Robert Koch-Institut, 2021b). Daher wird in diesem Fachbeitrag vorrangig die Evidenz zu den Impfempfehlungen der STIKO während der Schwangerschaft überprüft.

Denn nach wie vor gilt der Leitsatz, den auch die STIKO 2024 erneut wiederholt: „Nicht empfohlene oder nicht dringend indizierte Impfungen sollten während der Schwangerschaft nicht durchgeführt werden.“ (Robert Koch-Institut, 2024a)

Keuchhusten (Pertussis)

Impfempfehlungen weltweit:

• Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt die maternale Keuchhusten-Impfung seit 2015. Viele Länder weltweit haben daraufhin ihre Empfehlungen angepasst. 
• In den meisten Industrieländern weltweit wird eine maternale Impfung mit einem Tdap- oder Dtap-Impfstoff gegen Keuchhusten während der Schwangerschaft empfohlen. Nur wenige Industrienationen, darunter China und Japan, haben eine maternale Pertussis-Impfung bisher nicht in das nationale Immunisierungsprogramm aufgenommen. 
• Die Impfung in der Schwangerschaft ist nicht in allen Ländern kostenfrei.

Tabelle 2: Ausgewählte Länder und deren Impfempfehlungen bezüglich Keuchhusten in der Schwangerschaft (Y. Liu et al., 2024; Robert Koch-Institut, 2021a; Simionescu et al., 2021; Folkhälsomyndigheten, 2022b; Haute Autorité de Santé, 2022; UK Health Security Agency, 2022b; J. Zhang et al., 2022; Kurasawa, 2023; Norwegian Institute of Public Health, 2023; Statens Serum Institut, 2023; Australian Government Department of Health and Aged Care, 2024d; Bundesministerium für Soziales, Gesundheit, Pflege und Konsumentenschutz, 2024a; Centers for Disease Control and Prevention, 2024e; W. S. Choi et al., 2024; National Institute for Public Health and Environment, 2024; Nordholm et al., 2024).

Impfraten unter Schwangeren:

Tabelle 3: Keuchhusten-Impfquoten bei Schwangeren in ausgewählten Ländern (Razzaghi et al., 2020; Kim et al., 2021; National Institute for Public Health and the Environment, 2021; Robert Koch-Institut, 2022b; Kurasawa, 2023; McRae et al., 2023; Widdershoven et al., 2023b; Blanchard et al., 2024; Engjom et al., 2024; Hansen et al., 2024; Jiang et al., 2024; Nordholm et al., 2024; UK Health Security Service, 2024).
 

Influenza

Impfempfehlungen weltweit:

• Bereits in der Saison 2014/2015 haben 91 % der insgesamt 42 europäischen WHO-Mitgliedsstaaten (laut European Union and European Economic Area MS) eine Impfempfehlung für Schwangere ausgesprochen. Das ist ein starker Anstieg im Vergleich zur Saison 2008/2009, in der „nur“ 40 % der Länder eine Impfempfehlung ausgesprochen haben. Jedoch wurden Daten zur Impfrate dieser Population von wesentlich weniger Ländern für 2014/2015 gemeldet (26%) (Jorgensen et al., 2018).

Tabelle 4: Ausgewählte Länder und deren Impfempfehlungen bezüglich Influenza in der Schwangerschaft (Zhou et al., 2019; Bundesministerium für Soziales, Gesundheit, Pflege und Konsumentenschutz, 2020; Shono et al., 2020; B. S. Kang et al., 2021; Folkhälsomyndigheten, 2022a; National Health Service, 2022; Alaoui et al., 2024; Australian Government Department of Health and Aged Care, 2024a; Bundesministerium für Soziales, Gesundheit, Pflege und Konsumentenschutz, 2024b; Centers for Disease Control and Prevention, 2024b; Danish Health Authority, 2024; National Institute for Public Health and the Environment, 2024a; Norwegian Institute of Public Health, 2024; Robert Koch-Institut, 2024d).

Impfraten unter Schwangeren:

• Ein jüngst veröffentlichtes Review von WHO-Autoren zu den nationalen Influenza-Richtlinien und -Maßnahmen der 194 Mitgliedsstaaten kommt zu dem Ergebnis, dass die mittlere Durchimpfungsrate bei Schwangeren ca. 37 % beträgt. Es haben jedoch nur 64 Länder Daten gemeldet (Goldin et al., 2024). Dass die Influenza-Impfquote bei Schwangeren weltweit insgesamt wahrscheinlich gering bis sehr gering sein dürfte, deckt sich mit den Ergebnissen von nationalen Erhebungen und epidemiologischen Studien.
• Die Varianz der Impfraten ist mit unter 1 % in der Ukraine, Armenien und Litauen bis 86,5 % in Kasachstan sehr groß (Jorgensen et al., 2018).

Tabelle 5: Influenza-Impfquoten bei Schwangeren in ausgewählten Ländern (Amirthalingam et al., 2016; Gaudelus et al., 2016; Groom et al., 2016; Mølgaard-Nielsen et al., 2019; Descamps et al., 2020; Razzaghi et al., 2020; Im et al., 2021; B. S. Kang et al., 2021; Robert Koch-Institut, 2022b; Kurasawa, 2023; McRae et al., 2023; UK Health Security Agency, 2023b; Widdershoven et al., 2023a; Alaoui et al., 2024; Folkhälsomyndigheten, 2024b; Hansen et al., 2024; Jiang et al., 2024).
 

COVID-19

Impfempfehlungen weltweit:

• Zum Zeitpunkt des Einsatzes und der Impfempfehlung bei Schwangeren konnte die Wirksamkeit und Sicherheit der COVID-19-Impfstoffe aufgrund des Ausschlusses dieser Population von den Zulassungsstudien von den Behörden nicht vollständig bewertet werden (Ciapponi et al., 2024). Nach wie vor gibt es erhebliche Probleme bei der Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit wie im Folgenden dargestellt wird.
• Bis April 2022 wurden in 162 Ländern der Welt Empfehlungen für die Impfung gegen COVID-19 bei Schwangeren ausgesprochen (Bednarek & Laskowska, 2024).
• In den Niederlanden ist die Impfempfehlung mittlerweile zurückgenommen worden (s. Tabelle 6).

Tabelle 6: Ausgewählte Länder und deren Impfempfehlungen bezüglich COVID-19 in der Schwangerschaft (Treisman, 2021; Egloff et al., 2022; Örtqvist et al., 2022; Gwak et al., 2023; UK Health Security Agency, 2023a; Australian Government Department of Health and Aged Care, 2024c; Bundesministerium für Soziales, Gesundheit, Pflege und Konsumentenschutz, 2024c; Centers for Disease Control and Prevention, 2024a; Danish Health Authority, 2024; Deng et al., 2024; Folkhälsomyndigheten, 2024a; Helsenorge, 2024; Magnus et al., 2024; McKenzie et al., 2024; Ministry of Health, Labour and Welfare, 2024; National Institute for Public Health and the Environment, 2024b; Robert Koch-Institut, 2024f; Stadt Wien, 2024).

Impfraten unter Schwangeren:

• Die globale Impfquote bei Schwangeren wird laut einem systematischen Review mit Meta-Analyse von Mai 2022 mit 27,5 % (95 % KI, 18,8 %–37,0 %) berechnet (Galanis et al., 2022).
• Im Surveillance Report des European Centre for Disease Control and Prevention (ECDC) zur COVID-19-Impfrate in der EU/EWR während der Saison 2023-2024 wird darüber berichtet, dass von allen 24 Ländern nur Irland und Spanien Daten zu Schwangeren zur Verfügung gestellt haben. Die Impfrate war mit 18,3 % in Irland und 6,5 % in Spanien sehr niedrig (European Centre for Disease Prevention and Control, 2024).
• Dementsprechend stammen die Daten aus anderen EU-Ländern vor allem aus verzerrungsanfälligen epidemiologischen Studien, beziehen sich meist auf die Grundimmunisierung und sind daher nicht aktuell, was weitere durchgeführte Grundimmunisierungen, aber auch Booster-Impfungen in den folgenden Saisons angeht.

Tabelle 7: COVID-19-Impfquoten bei Schwangeren in ausgewählten Ländern (Huré et al., 2022; ORF, 2022; Örtqvist et al., 2022; UK Health Security Agency, 2022a; Yoon et al., 2022; Giles et al., 2023; Gwak et al., 2023; Hagenbeck et al., 2023; Shephard et al., 2023; Takahashi et al., 2023; Widdershoven et al., 2023a; Deng et al., 2024; Centers for Disease Control and Prevention, 2024d; Gu et al., 2024).

Wirksamkeit laut STIKO & RKI:

Da die Impfempfehlung gegen Pertussis zugleich auch mindestens eine Impfung mit Tetanus und Diphtherie bedeutet, müssen die vorhandenen Mehrfachimpfstoffe in ihrer Wirksamkeit betrachtet werden. (Robert Koch-Institut, 2021b). Dafür wird nachfolgend auf die wissenschaftliche Begründung der STIKO zur maternalen Impfempfehlung gegen Keuchhusten eingegangen (Robert Koch-Institut, 2020b):

• Die STIKO hat eine systematische Literaturrecherche zur Impfstoffeffektivität und -sicherheit sowie eine Auswertung der Studienergebnisse anhand von GRADE vorgenommen.
• 14 Studien (davon 3 RCTs) mit insgesamt 14 Millionen Schwangeren zur Sicherheit und 8 Studien (keine RCTs) mit insgesamt 855.000 Mutter-Kind-Paaren zur Effektivität erfüllten die Einschlusskriterien der STIKO.
• Das Verzerrungsrisiko (RoB) zweier RCTs wurde als niedrig eingestuft, das des dritten RCTs als niedrig. Die übrigen 11 nicht randomisierten Studien zur Sicherheit der Impfung wurden als „ernsthaft“ (n=8) oder „kritisch“ (n=3) verzerrungsanfällig klassifiziert. Bei den Studien zur Impfstoffeffektivität wurden 5 Studien als „ernsthaft“ und 3 Studien als „moderat“ hinsichtlich des RoB bewertet.
• In den Sicherheitsstudien wurden die Impfstoffe Adacel® (entspricht Covaxis®), Boostrix® und Repevax® verwendet. Bei zwei Sicherheitsendpunkten wurden höhere relative Risiken für Tdap-geimpfte Frauen als für nicht-geimpfte Frauen beobachtet: maternales Fieber nach der Impfung (6 zusätzliche Fälle pro 100.000) und Chorioamnionitis (AIS). Es wurden jedoch keine negativen Folgen für das Neugeborene beobachtet, die in der Regel mit einer AIS assoziiert sind.
• In den Wirksamkeitsstudien wurden Adacel® bzw. Triaxis®, Boostrix® und Repevax® genutzt. Laut STIKO lag die Impfstoffeffektivität zur Verhinderung von laborbestätigten Erkrankungen, Hospitalisierungen und Todesfällen in den meisten der untersuchten Studien für Kinder im Alter unter 2 bzw. unter 3 Monaten bei >90 %. Zwei Fall-Kontroll-Studien stellten demgegenüber Werte von 69 % bzw. 78 % für die Verhinderung von Erkrankungen bzw. Hospitalisierungen fest.
• Letztlich hätten einige immunologische Studien verringerte Antikörperreaktionen bei Säuglingen gezeigt, deren Mütter gegen Keuchhusten geimpft worden waren. Eine klinisch relevante Interferenz kann die STIKO jedoch nicht feststellen.

Das RKI hat ein Faktenblatt zu Impfungen in der Schwangerschaft mit Schwerpunkt auf Keuchhusten veröffentlicht und dort die Wirksamkeit genauer erläutert:

• Die zugelassenen 3- bis 6-fach-Impfstoffe sollen laut RKI sowohl Mutter als auch Kind schützen – über Immunglobulin-G-Antikörper soll eine Leihimmunität aufgebaut und ein Nestschutz erzeugt werden.
• Die Schutzwirkung der Impfung zur Verringerung von Keuchhusten-Erkrankungen von Säuglingen in den ersten drei Monaten wird vom RKI ähnlich den Angaben der STIKO mit 90 % beziffert.
• Diese Zahl stellt jedoch eine relative Risikoreduktion dar. Die absolute Risikoreduktion, welche auch das Risiko beachtet, überhaupt zu erkranken, liegt bei nur 0,1 % (0,11 %-0,1 %). 
• Deutlich wird die Problematik der relativen Risikoreduktion einmal mehr, wenn die Erkrankungshäufigkeit beachtet wird. Die relative Risikoreduktion von 90 % kommen zustande, da 11 von 10.000 Säuglingen ohne Impfung der Mutter und nur 1 von 10.000 Säuglingen mit Impfung der Mutter an Keuchhusten erkrankt: 1/10.000*100=0,01; 11/10.000*100=0,11; Prozentuale Veränderung: (0,01-0,11)/0,11*100 = 90,9 %. 
• Laut epidemiologischem Jahrbuch des Robert-Koch-Institutes für 2022 liegt die Inzidenz bei der am stärksten betroffenen Gruppe, den 3-jährigen Kindern, bei 14,9 Erkrankungen pro 100.000 Einwohnern. Bei den 4-, 2-, 1- und <1-jährigen Kindern sind es 11,8, 11,2, 11,0 bzw. 6,1 Erkrankungen pro 100.000 Einwohnern. Gerade bei den <1-Jährigen wäre eigentlich eine höhere Erkrankungshäufigkeit anzunehmen, da die Grundimmunisierung laut 2+1-Schema der STIKO erst mit 11 Monaten abgeschlossen ist (Robert Koch-Institut, 2024c). Das RKI nimmt in seinem Faktenblatt somit eine höhere Erkrankungshäufigkeit als in der Bevölkerung an.
• Das Problem wird deutlich, wenn nun angenommen wird, die Erkrankungshäufigkeit läge 10x höher und damit vergleichbar zu den angeführten jährlichen Erkrankungszahlen pro 100.000 Einwohnern: 11 von 100.000 ohne Impfung und bei 1 von 100.000 mit Impfung, denn dann würde die relative Risikoreduktion weiterhin 90 % betragen: 1/100.000*100=0,001; 11/100.000*100 = 0,011; Prozentuale Veränderung: (0,001-0,011)/0,011*100 = 90,9 %. Die absolute Risikoreduktion würde dann jedoch mit 0,01 % noch deutlich geringer ausfallen.
• Die relative Risikoreduktion täuscht somit über den Umstand der Seltenheit einer Erkrankung hinweg. Stattdessen gibt sie an, wie viel Mal weniger eine Erkrankung bei einer Gruppe im Vergleich zu einer anderen Gruppe auftritt.
• Gleichzeitig bedeutet dies aber auch, dass die absolute Risikoreduktion stark abhängig von der untersuchten Population und der Sicherheit bei der Erkrankungshäufigkeit ist. Je kleiner die untersuchte Gruppe, desto größer könnte potentiell auch die absolute Risikoreduktion ausfallen.
• Für Schwangere ist es jedenfalls wichtig, real abschätzen zu können, wie hoch das Risiko ist, dass das Neugeborene an Keuchhusten erkrankt. Dabei ist die absolute Risikoreduktion ein nützlicherer, aber auch störanfälligerer Kennwert, da er mit einer größeren Unsicherheit behaftet ist.

Andere Quellen und Studien zur Wirksamkeit:

Da Keuchhusten immer gemeinsam mit Diphtherie und Tetanus geimpft wird, muss der Schutz durch die Impfstoffe mit mehreren Komponenten (Tdap, Tdap-IPV, Tdap-IPV-Hib, Tdap-IPV-Hib-HepB) angegeben werden:

• Schwangere Frauen wurden in den klinischen Studien vor der Zulassung nicht berücksichtigt (Moro 2015). Da keine randomisierten kontrollierten Studien zum klinischen Nutzen der Tdap-Impfung bei Schwangeren und Neugeborenen zur Verfügung stehen, also zur Verhinderung von Morbidität und Mortalität (de Bruin et al., 2023), kann nur die Evidenz aus Interventionsstudien, die Surrogatparameter wie Immunglobulin G Antikörper verwenden, sowie den verzerrungsanfälligen Beobachtungsstudien genutzt werden. 
• Eine Cochrane-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit der azellulären Keuchhusten-Impfstoffe in der Schwangerschaft steht noch aus – bisher wurde nur ein Studienprotokoll veröffentlicht (Murthy et al., 2018).

Welchen Schutz geben andere Fachinstitutionen und Behörden an? Die englische Behörde zum Schutz vor Infektionskrankheiten (UK Health Security Service), das australische Gesundheitsministerium und die Weltgesundheitsorganisation geben wie das RKI einen relativen Schutzeffekt von 90 bzw. 91 % an und beziehen sich dabei auf zwei Beobachtungsstudien eines Forscherteams von 2014 und 2016 (Amirthalingam et al., 2014; World Health Organization, 2015; Amirthalingam et al., 2016; UK Health Security Service, 2024; Australian Government Department of Health and Aged Care, 2024d).

Andere behördliche Institutionen weltweit geben jedoch auch andere relative Wirksamkeiten der Impfung während der Schwangerschaft an. So spricht das Statens Serum Institut (SSI), das zentrale Labor und Zentrum des dänischen Gesundheitsdienstes für die Prävention und Behandlung von Infektionskrankheiten, von einem Schutzeffekt zwischen 40 und 90 % (Statens Serum Institut, 2023). Die amerikanischen CDC sprechen von einem relativen Schutzeffekt von 78 % bei Babys, die jünger als zwei Monate sind (Centers for Disease Control and Prevention, 2024e).

Die Impfstoffeffektivität wird somit durchaus heterogen von Fachinstitutionen angegeben. Dies ist umso mehr ein Grund, sich die Studien genauer anzuschauen:

• Die Studie von Amirthalingam et al. (2016) berechnete die Effektivität der maternalen Keuchhusten-Impfung (anhand zweier 5-fach-Impfstoffe) und konnte dort (wie bereits 2014 in ähnlicher Weise) eine relative Schutzwirkung von 90 % gegen laborbestätigte Keuchhusten-Infektionen, außerdem 95 % gegen Todesfälle bei Säuglingen unter 3 Monaten herausfinden. Die Anzahl an Fällen von laborbestätigtem Keuchhusten (n=253) sowie Todesfällen (n=11) im Zeitraum von 2009 bis 2015 war jedoch allgemein sehr gering. Größere Beobachtungsstudien haben hier definitiv mehr Aussagekraft (Amirthalingam et al., 2016).
• Eine Test-Negativ-Design-Studie mit Daten eines aktiven krankenhausbasierten Überwachungssystems (PERTINENT), 2022 im Journal vaccines veröffentlicht, weist zwar ein robusteres Studiendesign auf, hat jedoch ebenfalls recht wenige Teilnehmerinnen zu verzeichnen: 75 laborbestätigte Fälle und 201 Fälle in der Kontrollgruppe bei Säuglingen unter zwei Monaten (n=276 zu jung für die Säuglingsimpfung) sowie 123 laborbestätigte Fälle und 253 Fälle in der Kontrollgruppe bei Säuglingen im Alter von zwei bis elf Monaten (n=376). Von den 276 Säuglingen, die zu jung für eine Impfung waren, waren 12 % (B.-pertussis-Fälle) bzw. 46 % (Kontrollgruppe) der Mütter in der Schwangerschaft geimpft worden. 
  
  Die relative Impfstoffeffektivität wurde mit 75 % bzw. 76 % (wenn nach Altersgruppe bereinigt) berechnet. Bei der Gruppe an 376 Säuglingen im Alter von zwei bis elf Monaten waren 12 % (B.-pertussis-Fälle) bzw. 46 % (Kontrollgruppe) der Mütter in der Schwangerschaft geimpft worden. Dort wurde die (nach Altersgruppe bereinigte) relative Impfstoffeffektivität für die Impfung in der Schwangerschaft und die Säuglingsimpfung mit 74 % angegeben, nur die Säuglingsimpfung mit 68 % und nur mit Impfung während der Schwangerschaft mit 63 %. Die großen Vertrauensbereiche schränken die Aussagekraft dieser Ergebnisse ein und sind auch durch geringe Fallzahlen zu erklären (Merdrignac et al., 2022).
   
• Eine neuere australische bevölkerungsbasierte Kohortenstudie mit 279.418 Mutter-Kind-Paaren, also einer wesentlich höheren Anzahl an Studienteilnehmern im Vergleich zu den bisher genannten Studien, errechnete eine relative Impfstoffeffektivität von 69,1 % (95 % KI, 40,6–83,9) gegen Infektionen bei Säuglingen unter zwei Monaten, welche auf 43,4 % (95 % KI, 6,8–65,6) im Alter von 7 bis 8 Monaten fiel und danach nicht mehr statistisch signifikant war. Zudem wurde auch die relative Impfstoffeffektivität bei Säuglingen unter zwei Monaten gegen Hospitalisierung mit 60,7 % angegeben, was sich aufgrund des extrem breiten Konfidenzintervalls (–94,9; 92,1) aber nicht anders als skurril bezeichnen lässt. 
  
  Ebenfalls wichtig zu wissen: Bei 51,7 % der Schwangerschaften (n = 144.429) wurde eine maternale Impfung durchgeführt, zudem wurde bei 87,3 % der Säuglinge, deren Mütter während der Schwangerschaft geimpft wurden, eine Grundimmunisierung mit einem Dtap-Impfstoff durchgeführt. Aber auch hier waren die Fallzahlen insgesamt sehr gering: Es traten in den ersten 18 Lebensmonaten nur 331 Keuchhusten-Infektionen auf, davon 119 bei Kindern, deren Mütter gegen Keuchhusten geimpft wurden. (Regan et al., 2023).
   
• Eine von den CDC in Zusammenarbeit mit dem Emerging Infections Program (EIP) durchgeführte Fallkontroll-Studie stellte eine relative Impfstoffwirksamkeit von 92,5 % zur Verhinderung von laborbestätigten oder klinisch bestätigten Infektionen bei Säuglingen unter zwei Monaten fest, wenn die Mütter in der 27. Bis 36. SSW. mit einem Tdap5-Impfstoff (Tdap-Impfstoff mit fünf Keuchhusten-Komponenten) geimpft wurden. Auch hier schmälern die sehr breiten Konfidenzintervalle (95 % KI, 38,5–99,1) die Aussagekraft des Ergebnisses, wie die Autoren selbst schreiben. Zudem konnte keine statistische Signifikanz hinsichtlich der Verhinderung von Hospitalisierungen ermittelt werden. Gleiches gilt, wenn der Impfstoff im ersten oder zweiten Trimester und weniger als 14 Tage vor der Entbindung oder nach der Geburt verabreicht wurde (Vargas-Zambrano et al., 2023).
   
• Schließlich seien noch zwei systematische Reviews genannt. Das erste, 2020 veröffentlichte systematische Review mit Meta-Analyse, an dem auch ehemalige STIKO-Mitglieder beteiligt waren, folgerte nach einer GRADE-Berechnung einen relativen Schutz von 69 bis 91 % vor Erkrankung, 91 bis 94 % vor Krankenhausaufenthalten und 95 % vor Todesfällen bei Säuglingen, deren Mütter immunisiert wurden. Die Autoren schließen insgesamt aus den Daten ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis. Das Risiko für Verzerrungen wurde jedoch als schwerwiegend bis kritisch für Sicherheitsendpunkte und mäßig bis schwerwiegend bei Wirksamkeitsendpunkten angegeben. Bei den Studien zur Berechnung der Impfstoffeffektivität mit den höchsten Teilnehmerzahlen sei aufgrund der Methodik keine Kontrolle von Störfaktoren möglich gewesen. Ebenso wie bei vielen der untersuchten Studien wiesen auch einige der Studienautoren dieses systematischen Reviews Interessenskonflikte auf (Vygen-Bonnet et al., 2020).
• Das zweite systematische Review mit Meta-Analyse wurde 2017 veröffentlicht und kommt zu einem anderen Ergebnis. Zwar würde laut den Autoren Evidenz bestehen, dass die Impfung während der Schwangerschaft zu höheren Antikörperspiegeln bei Mutter und Kind im Vergleich zur Nicht-Impfung oder einem Placebo führen. Es gäbe jedoch keine robusten Belege dafür, dass dies auch zur Verringerung von Infektionen und keuchhustenbedingten Komplikationen bei Neugeborenen führt. Dieser Zusammenhang sei noch nicht vollständig geklärt (Furuta et al., 2017).

Insgesamt lässt sich aus diesen Ausführungen ableiten, dass bereits einige Beobachtungsstudien zur Wirksamkeit einer maternalen Keuchhusten-Impfung durchgeführt wurden. Meist gibt es jedoch erhebliche Limitationen, die sich durch das Studiendesign oder die Teilnehmerzahl ergeben. Die vorhandene Evidenz spricht für einen Schutzeffekt gegen laborbestätigte Infektionen bzw. Erkrankungen, auch wenn nicht klar ist, wie hoch dieser genau ist. Werden die Konfidenzintervalle beachtet, dürften die Angaben des dänischen Statens Serum Instituts über einen Schutzeffekt von 40 bis 90 % bei sehr jungen Kindern eher stimmen als pauschale Angaben von über 90 %. Unklar ist jedenfalls die Wirksamkeit zur Verhinderung von Hospitalisierungen und Todesfällen – gerade auch deshalb, weil die Erkrankung bei Kindern unter einem Jahr so selten ist.
 

Blunting (Abstumpfung):

Dass eine maternale Impfung nicht nur Vorteile für die Immunisierung eines Säuglings bietet, zeigt das sogenannte „blunting“ (engl.: Abstumpfung). Dabei handelt es sich um ein Phänomen, bei dem Säuglinge nach der Impfung der Mutter während der Schwangerschaft auf eine eigene Impfung weniger gut reagieren. Sie bilden bei erneuter Impfung weniger Antikörper aus, diese sind über die Antikörper-Avidität auch weniger wirksam gegen die Bakterien und lassen zudem schnell nach (Caboré et al., 2017; Perrett et al., 2020; Martinón-Torres et al., 2021; Vaz-de-Lima et al., 2021).

Neuere Studien kommen zu dem Ergebnis, dass das Blunting mindestens 5 bis 10 Jahre anhalten, womöglich aber durch Auffrischimpfungen überwunden werden kann (Sapuan et al., 2022; Briga et al., 2024). Die klinische Bedeutung dieses Phänomens ist bis heute ungeklärt, sodass Wissenschaftler weitere Forschung dazu fordern (Martinón-Torres et al., 2021; de Bruin et al., 2023). Derzeit könnten Public-Health-Experten durchaus zu einer Überschätzung der Impfstoffwirksamkeit neigen, wenn die durch das Blunting ausgelösten Dynamiken nicht beachtet werden (Briga et al., 2024).

Auch die Impfstrategie muss dementsprechend bewertet werden: Das Hauptziel der Infektionskontrolle kann mit einer maternalen Impfung nur primär der Schutz von Neugeborenen sein, da spätestens ab der zweiten Impfung von Säuglingen eine wesentlich geringere Wirksamkeit auftritt oder diese mit großen Unsicherheiten behaftet ist. Die Verzögerung der Erstimpfung von Säuglingen um einige Monate könnte das Blunting etwas verringern (Briga et al., 2024).

Zudem ist eine maternale Tdap-Impfung nicht nur mit geringeren Antikörperreaktionen bei Säuglingen gegenüber Keuchhusten verbunden. Auch wenn es dazu weniger Forschung gibt, so deutet die Evidenz darauf hin, dass es nach Tdap-Impfung auch bei Diphtherie und Tetanus sowie heterologen (nicht übereinstimmenden) Impfstoffantigenen wie Polio und Pneumokokken zu einem Blunting kommt (Zimmermann et al., 2019; Knuutila et al., 2023).

Die Auswirkungen auf epidemiologischer Ebene müssen dringend geklärt werden.
 

Risiken und Nebenwirkungen:

• Laut einem systematischen Review von 2024 wurden 20,7 % aller maternalen Impfstoffstudien, welche die Meldung von unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse berichtet haben, zu Tdap durchgeführt. 78,4 % aller Studien wurden in Industrieländern durchgeführt (Davies et al., 2024).

Aufgrund der erhöhten ethischen Schutzbedürftigkeit von Schwangeren ist gerade die Sicherheit von Impfstoffen von besonderer Bedeutung. Würden die Behörden nicht zu dem Ergebnis kommen, dass die Impfstoffe sicher sind, würden sie diese auch nicht empfehlen (jedoch kann eine Nicht-Empfehlung wie in China oder Japan auch andere Gründe haben). Im Faktenblatt des Robert Koch-Institutes wird etwa geschrieben, dass generell „kein erhöhtes Risiko für Schwangerschaftskomplikationen und keine negativen Auswirkungen auf den Säugling“ beobachtet wurden (Robert Koch-Institut, 2021b). 

Darum sei folgend direkt auf die Studienlage eingegangen:

• Randomisierte kontrollierte Studien zu Nebenwirkungen und Folgen nach einer maternalen Tdap-Impfung sind laut einem systematischen Review zwar vorhanden, aber selten und werden durch kleine Stichprobengrößen und unzureichende Studiendesigns (z. B. keine Verwendung von echtem Placebo) stark limitiert. Es wurden keine Sicherheitssignale hinsichtlich Frühgeburten, angeborenen Anomalien oder anormalem fetalem Wachstum, intrauteriner Wachstumsretardierung und Säuglingstod festgestellt (de Bruin et al., 2023).
• Es gibt weitere Studien, welche dieses Ergebnis bestätigen. Allerdings ist ein Großteil dieser Studien (darunter auch systematische Reviews) von Impfstoffherstellern finanziert worden oder die Autoren weisen Interessenskonflikte auf (Kharbanda et al., 2014; McMillan et al., 2017; D’Heilly et al., 2019; Tseng et al., 2022). Umso wichtiger erscheint die Veröffentlichung des systematischen Cochrane-Reviews zur Wirksamkeit und Sicherheit der Tdap-Impfung (Murthy et al., 2018).
• Eine Auswertung des US-amerikanischen Spontanmeldesystems VAERS nach Einführung der Keuchhusten-Impfempfehlung für Schwangere in den USA stellte einen Anstieg der Berichte an Totgeburten von 1,5 % auf 2,8 % fest, aber auch einen Rückgang der Meldungen über Spontanaborte von 16,7 auf 1 %. Laut den Autoren seien diese Ergebnisse nicht unerwartet gewesen, da eine breitere Anwendung des Impfstoffs bei Schwangeren auch zu einem veränderten Meldeverhalten führen würde (P. L. Moro et al., 2016).
• Welche Nebenwirkungen der maternalen Impfung immer wieder genannt werden, sind Chorioamnionitis und Fieber. Ein systematisches Review mit Meta-Analysen konnte sogar ein 27 % (KI 95 %, 1,14 %–1,42 %) höheres Risiko für Schwangere ausmachen. Daraus entstehende klinisch relevante Erkrankungen konnten jedoch nicht identifiziert werden. Die Daten dazu stammen vor allem aus Beobachtungsstudien, insofern ist es nicht verwunderlich, dass Forscher eine kontinuierliche Überwachung der Chorioamnionitis und ihrer Folgen empfehlen. Es werden robustere Studien (vor allem auch RCTs) benötigt, welche dies überprüfen können (Vygen-Bonnet et al., 2020; Andersen et al., 2022).

Es ist definitiv auch als Problem zu werten, dass Behörden und Fachgesellschaften in ihren Stellungnahmen vollkommen unkritisch hinsichtlich der Sicherheit der Tdap-Impfstoffe berichten und dazu ohne Hinweis des Interessenskonfliktes auf eben jene Studien verweisen (Kommission für Infektionskrankheiten und Impffragen, 2019; Robert Koch-Institut, 2020a). Ebenfalls häufig nicht erwähnenswert scheint die Tatsache, dass Schwangere über eine Tdap-Impfung Aluminium aufnehmen – einen Stoff, der zweifelsfrei als neurotoxisch anerkannt ist und den es laut Forschern unbedingt in der pränatalen und perinatalen Phase zu vermeiden gilt (Fanni et al., 2014).

• Der ÄFI-Fachbeitrag zu Adjuvantien zeigt ausführlich auf, wie erstaunlich wenig über Aluminium-Adjuvantien verstanden wird. Dies gilt insbesondere und umso mehr für die Verabreichung an Schwangeren, da hier keine robusten Studien zur Sicherheit zur Verfügung stehen (gewiss auch aus ethischen Gründen), welche die Risiken einer Übertragung und Anreicherung im menschlichen Fetus untersucht haben.
• Es gibt eine Maus-Studie zu den langfristigen Effekten von Aluminium auf das fetale Gehirn, die hier hervorzuheben ist. Laut den Forschern könnten potentiell schädliche Substanzen „bereits in Konzentrationen, die weit unter den für nachweisbare Auswirkungen bei Erwachsenen erforderlichen Werten liegen, als fötale Teratogene wirken“. Um diese Hypothese zu untersuchen, haben sie nach der Injektion von Aluminium bei verschiedenen Gruppen mit Schwangeren Mäusen die Cholintransferase-Aktivität (ChAT) im Gehirn und Verhaltens- sowie Entwicklungsparameter beim Nachwuchs untersucht.
  
  Die Forscher konnten einen signifikanten Einfluss auf die ChAT feststellen, der nicht vorübergehend war, sondern bis in das Erwachsenenalter anhielt. Unterschiede im Ausmaß der Beeinträchtigung der ChAT in den verschiedenen Hirnregionen seien womöglich auf die Verteilung der cholinergen Neuronen im Gehirn oder die Menge an zugeführtem Aluminium zurückzuführen, das jede Hirnregion erreicht. Außerdem konnten Gewichtsabweichungen und die Beeinflussung bestimmter, aber nicht aller sensomotorischer Fähigkeiten in der Gebärmutter durch Aluminium nachgewiesen werden. Bei den Verhaltensmessungen konnten zwar Abweichungen festgestellt werden, diese entsprachen aber nicht dem Grad, der durch eine ChAT-Defizienz zu erwarten gewesen wäre.
  
  Selbstredend müssen diese Ergebnisse mit Vorsicht betrachtet werden. Der Mangel an robuster Forschung an Menschen führt dazu, die nur sehr eingeschränkt nutzbaren Tiermodelle in die Betrachtung mit einzubeziehen. Es gibt gravierende neuronale und immunologische Unterschiede zwischen Menschen und Nagetieren, sodass letztlich nicht mit Sicherheit prognostiziert werden kann, ab welcher Dosis Aluminium den menschlichen Fetus schädigt. Ebenso kann nicht vorhergesagt werden, ob der Verlust kognitiver Fähigkeiten bei Mäusen (z. B. Gedächtnisfunktion) auch auf den Menschen übertragbar ist. Aufgrund der Ähnlichkeiten der Verhaltensreaktionen zwischen Menschen und Nagetieren gibt es jedoch durchaus Forschung, die sich dafür ausspricht, dass Versuche an Mäusen ein geeignetes Modell darstellen, um verhaltensbedingte Teratogenität darzustellen (Clayton et al., 1992).
   
• Ein Review, das 1996 im Journal of Toxicology and Environmental Health veröffentlicht wurde, fasst prägnant den vorhandenen Wissensstand zusammen, der durch Tierstudien (Ratten, Mäuse, Kaninchen) ermittelt wurde und an dem sich bis heute kaum etwas geändert hat:
  
  „Die orale Verabreichung von Al während der Schwangerschaft führt zu einem Syndrom, das Wachstumsverzögerung, verzögerte Verknöcherung und Missbildungen umfasst, und zwar bei Dosen, die auch zu einer verringerten Gewichtszunahme der Mutter führen. Die Schwere der Auswirkungen hängt stark von der Form des verabreichten Al ab. In der postnatalen Phase wurden eine verringerte Gewichtszunahme der Welpen und Auswirkungen auf die neuromotorische Entwicklung als Folge von Expositionen während der Entwicklung beschrieben. Die Bedeutung dieser Erkenntnisse für die menschliche Gesundheit erfordert ein besseres Verständnis der Menge und Bioverfügbarkeit von Al in Lebensmitteln, Trinkwasser und Medikamenten sowie aus Quellen, die nur für Säuglinge und Kinder gelten, wie Muttermilch, Bodenkontakt und Medikamente, die speziell von Schwangeren und Kindern eingenommen werden. Wir müssen auch die einzigartigen biologischen Wirkungen von Al, die während der Entwicklungsphasen auftreten können, und die einzigartigen Aspekte des sich entwickelnden Organismus, die ihn mehr oder weniger anfällig für Al-Toxizität machen, besser verstehen“ (Übersetzung des Verfassers) (Golub & Domingo, 1996). 
   
• Gerade weil mittlerweile klar ist, dass Aluminium die transplazentare Passage überwinden und in das Gehirn und die Zellkerne von Föten und Säuglingen aufgenommen werden kann (Anane et al., 1997; Golub & Domingo, 1996; Yumoto et al., 2001), müsste unbedingt weitere Forschung veranlasst werden, um langfristige schädliche Auswirkungen einer maternalen Impfung mit Aluminium ausschließen zu können.

Übersicht:

Tabelle 8: Vorhandenes Wissen und Nicht-Wissen zur maternalen Pertussis-Impfung, eigene Darstellung.

Wirksamkeit laut STIKO & RKI:

Empfohlen wird die maternale Impfung gegen Influenza mit einem Totimpfstoff ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel wegen des höheren Risikos von Schwangeren, einen schweren Verlauf (z. B. eine Pneumonie) zu entwickeln und ins Krankenhaus eingeliefert werden zu müssen (Robert Koch-Institut, 2010, 2024e). Dieser Aspekt ist weitestgehend unstrittig und wird von der einschlägigen Literatur gestützt (Mertz et al., 2017, 2019). Wie bereits erwähnt, hängt dies mit physiologischen und immunologischen Veränderungen während der Schwangerschaft zusammen (Mertz et al., 2019).

Weiterhin spricht die STIKO in ihrer ursprünglichen Empfehlung von 2010 bei der Impfung von Schwangeren von der „Überlegung […], das Neugeborene gegen Influenza zu schützen“ (Robert Koch-Institut, 2010). Dies sei durch diaplazentar übertragene Antikörper möglich, welche nach der Geburt jedoch rasch abnehmen würden. Auf der Webseite des Robert Koch-Institutes findet sich dieser Grund für die maternale Impfung gegen Influenza jedoch nur noch am Rande und ohne Angabe der Wirksamkeit (Robert Koch-Institut, 2024d). Dies könnte man durchaus dahingehend interpretieren, dass die STIKO den Nutzen primär im Individualschutz für Schwangere sieht.

Tatsächlich finden sich aber ansonsten keine Angaben zur Wirksamkeit der Influenza-Impfung bei Schwangeren auf der Webseite des RKI. In der ursprünglichen Empfehlung von 2010 spricht die STIKO davon, dass „die für Schwangere zur Verfügung stehenden Daten limitiert“ sind (Robert Koch-Institut, 2010). Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) seien aus ethischen Gründen im Rahmen der Zulassungsverfahren nicht durchgeführt worden. Der auf Beobachtungsstudien basierte Nutzen der saisonalen Impfung für Schwangere sei sehr heterogen – es wurden sogar teilweise keine Unterschiede zwischen geimpften und nicht geimpften Schwangeren hinsichtlich MAARI (medically attended acute respiratory illness) und ambulanten Behandlungen durch ILI (influenca like illness) beobachtet (Robert Koch-Institut, 2010).

Insgesamt folgert die STIKO aber, dass Schwangere durch die Impfung einen ähnlichen Impfschutz aufbauen können wie andere gesunde Erwachsene (Robert Koch-Institut, 2010). Würden hierzu die aktuellen Zahlen von der Webseite des Robert Koch-Institutes genutzt, würde sich eine mittlere relative Impfstoffwirksamkeit von 41 % gegen Infektionen bei Schwangeren ergeben. Würden also 100 Schwangere ohne Impfung in einer Influenza-Saison erkranken, so wären dies laut RKI mit Impfung nur 59 (Robert Koch-Institut, 2024e).

Wie immer gilt bei diesen Prozentangaben, dass es sich um die relative Impfstoffwirksamkeit handelt – der tatsächliche Netto-Nutzen, der die Erkrankungshäufigkeit einbezieht, wird sehr viel niedriger liegen. Die Häufigkeit von Influenza-Erkrankungen bei Schwangeren wird im Infektionsepidemiologischen Jahrbuch des RKI jedoch nicht angegeben (Robert Koch-Institut, 2024c).
 

Andere Quellen und Studien zur Wirksamkeit:

Welchen Schutz geben andere Fachinstitutionen und Behörden bezüglich der maternalen Influenza-Impfung an?

• Eine Auswertung von WHO-Autoren zur maternalen Influenza-Impfung, zu der die Erstellung von vier systematischen Reviews gehörte, kam zu dem Ergebnis, dass die Gesamtqualität für die meisten nach GRADE bewerteten Endpunkte als gering bis sehr gering eingestuft werden müssen. Für die Verhinderungen von Influenza-Infektionen bei Schwangeren (keine stat. Signifikanz–70 %) und Säuglingen (30–63 %) gab es zwar gute Evidenz, nicht jedoch für die Verhinderung von schweren Erkrankungen: „Die mangelnde wissenschaftliche Klarheit über die Krankheitslast oder das Ausmaß der Impfstoffwirksamkeit gegen schwere Erkrankungen stellt eine Herausforderung für eine solide Abschätzung der potenziellen Auswirkungen von Grippeimpfprogrammen für Mütter dar“ (Fell et al., 2017).
• Der Berufsverband der Frauenärzte sowie die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. geben in einer gemeinsamen Veröffentlichung den relativen Impfschutz für Schwangere mit etwa 50 % gegen die Infektion an. Der Schutzeffekt für Säuglinge über diaplazentare Antikörper wird nicht näher benannt, soll jedoch bis zu drei Monate anhalten (Kramarz & Wojcinski, 2018).
• Das australische Gesundheitsministerium spricht ebenfalls von einer relativen Impfstoffeffektivität von ca. 50 % gegen laborbestätigte Influenza-Infektionen und 65 % gegen stationäre Krankenhauseinweisungen wegen akuter Atemwegserkrankungen. Zusätzlich sei ein Schutz gegen Infektion von etwa 48 % für den Säugling in den ersten sechs Lebensmonaten zu erwarten (Australian Government Department of Health and Aged Care, 2024b). Dabei bezieht das australische Gesundheitsministerium auf ein systematisches Review mit Meta-Analyse von Beobachtungsstudien und RCTs. Wurde die Analyse jedoch nur auf RCTs beschränkt, so ergab sich eine relative Wirksamkeit von nur 36 % (Nunes & Madhi, 2017).
• Das dänische Statens Serum Institut (SSI) hat eine Studie mit Daten des dänischen Gesundheitsregisters von 2010 bis 2016 veranlasst. Dabei konnte eine relative Impfstoffwirksamkeit von 64 % für Schwangere und 57 % für Säuglinge von geimpften Müttern ermittelt werden (Statens Serum Institut, 2019).
• Auch die CDC sprechen von einer relativen Impfstoffeffektivität von bis zu 50 % gegen laborbestätigte Influenza-Fälle bei Schwangeren, verweisen zudem auch auf eine Test-Negativ-Design-Studie von 2019, welche eine relative Risikoreduktion von 40 % gegen Influenza-assoziierte Hospitalisierungen bei Schwangeren herausfinden konnte (Thompson et al., 2019; Centers for Disease Control and Prevention, 2024c).
• Insgesamt befindet sich die relative Schutzwirkung gegen die Infektion für Mutter und Säuglinge laut den bisherigen Angaben wahrscheinlich im Bereich von 30–60 %. Dies passt auch zu den Ergebnissen eines Cochrane-Reviews, nach dem die Effektivität bei Schwangeren bei 50 % (95 % KI, 14 %–71 %) und bei Säuglingen von geimpften Müttern bis 24 Wochen bei 49 % (95 % KI, 12 %–70 %) liegt. Hierzu wurde jedoch nur ein RCT bei Schwangeren identifiziert. Die Evidenz aus Beobachtungsstudien zur Verhinderung von Influenza-like-Illness (Influenza-typische Symptomatik) liegt laut den Cochrane-Autoren mit 24 % (95 % KI, 11 %–36 %, NNV 94) bei Schwangeren und 41 % (95 % KI, 6 %–63 %, NNV 27) bei Säuglingen niedriger (Demicheli et al., 2018).
• Ein Einfluss der Impfung auf die Mortalitätsrate bei Schwangeren konnte in einer Studie mit 33 Datensets von über 186.000 Schwangeren nicht beobachtet werden (Mertz et al., 2019).
• Auch Effekte zur Verhinderung von negativen Geburtsereignissen (Fell et al., 2017; Jeong et al., 2019)sowie Hospitalisierungen und Todesfällen bei Säuglingen bis 6 Monate durch die maternale Influenza-Impfung sind bisher nicht belegt: Eine große Kohortenstudie mit etwa 413.000 Lebendgeburten konnte keinen Unterschied zwischen Kindern Influenza- oder Tdap-geimpfter und ungeimpfter Mütter finden (Sukumaran et al., 2018).

Bei all diesen Angaben und Studien muss berücksichtigt werden, dass es Faktoren gibt, welche die Impfstoffeffektivität stark einschränken können.
 

Limitationen des Schutzeffektes:

Der Schutzeffekt einer Influenza-Impfung gilt auf drei verschiedene Arten als limitiert: 

1. durch wiederholte/saisonale Impfungen (wird teilweise wie bei Pertussis als „blunting“ bezeichnet, bezieht sich aber nicht auf den Nachwuchs),
2. durch die inhärent kurze Wirksamkeit des Impfstoffes von wenigen Monaten,
3. durch Impfstoffantigene, die nicht zu den zirkulierenden Viren passen.

So gibt es inzwischen einige Studien, darunter auch systematische Reviews mit Meta-Analysen, die einen nachlassenden Schutzeffekt durch jährlich verabreichte Impfungen ergeben (Jones-Gray et al., 2023; McLean et al., 2014; Ohmit et al., 2014). Dieser Effekt wurde erstmals in den 1970er-Jahren beobachtet, kann schon ab der zweiten verabreichten Impfung auftreten und betrifft vor allem den Typ A(H3N2) (Belongia et al., 2017). Gerade die Kombination von mismatches und wiederholter Impfung scheint die Wirksamkeit deutlich zu reduzieren (Morimoto & Takeishi, 2018).

Influenza-Impfstoffe sollten womöglich also nicht allzu oft verabreicht werden. Es gibt bisher noch keine abschließende Klärung für diese Beobachtung, aber einen Erklärungsansatz: Laut der „Antigen-Distanz-Hypothese“ kann die Wirksamkeit des Impfstoffs durch die antigene Ähnlichkeit zwischen dem Impfstoffstamm der vorherigen Saison und dem epidemischen Stamm sowie durch die antigene Ähnlichkeit zwischen den Impfstoffstämmen der aktuellen und der vorherigen Saison beeinflusst werden (Belongia et al., 2017). Auf zellulärer Ebene weisen zuvor geimpfte Probanden deutlich abgeschwächte CD4-T-Zell-Reaktionen und verringerte Antikörperreaktionen auf (Richards et al., 2020).

Für schwangere Frauen hat dies nur insofern Relevanz, als dass sie sich in den Saisons vor der Schwangerschaft gegen Influenza haben impfen lassen. Da die STIKO nur Risikogruppen eine Influenza-Impfung empfiehlt (Robert Koch-Institut, 2024e), sollte dies keine allzu großen Auswirkungen auf die Impfstrategie bei Schwangeren haben.

Was jedenfalls alle einmalig Geimpften betrifft, ist der messbar nachlassende Schutzeffekt der Impfung nach etwa drei bis vier Monaten (und damit schon innerhalb der Saison). Dieser kann je nach Altersgruppe und Influenza-Typ unterschiedlich ausfallen.

Ein systematisches Review mit Meta-Analyse von Test-Negativ-Design-Studien konnte nach drei Monaten für den Typ A(H3) eine um 33 % reduzierte und für den Typ A(H1) eine um 8 % reduzierte Impfstoffeffektivität gegen laborbestätigte Influenza-Infektionen feststellen (Young et al., 2018). Eine Analyse von sechs Test-Negativ-Fall-Kontroll-Studien kam für den Typ A(H3) auf ein wöchentlich höheres Risiko von 6,5 % und für alle Typen auf 4,9 % mit Influenza positiv getestet zu werden (Domnich et al., 2024). Weitere Studien kommen zu ähnlichen Ergebnissen (Sullivan et al., 2014; Chung et al., 2024). Im ungünstigsten Fall wurde keine oder sogar eine negative Impfeffektivität in der späten Phase der Influenza-Saison festgestellt (Castilla et al., 2013; Kissling et al., 2013, 2016).

Auch für Schwangere Frauen müssen diese Effekte bei der Evaluierung des Nutzens beachtet werden. Da die STIKO davon ausgeht, dass sich der Schutzeffekt bei Schwangeren nicht großartig von anderen gesunden Erwachsenen unterscheidet, muss dies auch bei den Limitationen des Schutzeffektes gelten.

Wie stark letztlich die Wirksamkeit durch mismatches beim Influenza-Impfstoff eingeschränkt wird, ist schwierig zu beziffern. Forscher sprechen mittlerweile von einer „unvorhersagbaren Natur" der Viren und bei Influenza-Viren des Typs B werden sogar in bis zu zwei Drittel aller Saisons mismatches festgestellt (Puzelli et al., 2019; da Costa et al., 2022; Zanobini et al., 2022; Y. J. Choi et al., 2024). Wird auch hier davon ausgegangen, dass Schwangere in ähnlicher Weise wie andere Populationen ihren Impfschutz durch ein mismatch einbüßen, kann von einer 0–40 % niedrigeren relativen Impfstoffeffektivität im Vergleich zu einem match ausgegangen werden, wodurch diese teils sogar negativ wird (Lee et al., 2021; Awadalla et al., 2023; Y. J. Choi et al., 2024). 

Die Evidenz in diesem Bereich ist jedoch insgesamt schwach, da wie so häufig hierzu keine Studien verfügbar sind, die Schwangere einbezogen haben.
 

Disposition:

Ein wichtiger Faktor, der bei der Berechnung des Nutzens der maternalen Impfung häufig übersehen wird, ist die Disposition. Je nach Ausgangslage können Schwangere mehr oder auch weniger vom Impfstoff profitieren, was in einer Nutzen-Risiko-Abwägung evaluiert werden könnte.

1. Allen voran ist hier die Saisonalität von Influenza-Viren zu nennen. Liegt der 1. Schwangerschaftsmonat (SSM) beispielsweise im Dezember, so kann aufgrund der Vorgabe der STIKO, ab dem 2. Schwangerschaftsdrittel zu impfen, eine Impfstoffdosis erst im März des folgenden Jahres verabreicht werden. Zu diesem Zeitpunkt endet die Grippewelle jedoch allmählich. Da die Geburt sehr wahrscheinlich schon vor Beginn der Influenza-Saison stattfinden würde, wäre der Nutzen der Impfung aufgrund der saisonalen Influenza-Aktivität, die erst ab Kalenderwoche 40 (Oktober) beginnt, minimal. Liegt der 1. SSM im November oder Januar, ist mit einem ähnlich geringen Nutzen zu rechnen, da der Großteil des Zeitraumes, in der ein gewisser Schutz durch die Impfung besteht, keine hohe Influenza-Aktivität zu verzeichnen. Abhängig vom 1. Schwangerschaftsmonat müsste für mindestens drei Monate im Jahr somit eine eingeschränkte Wirksamkeit der maternalen Impfstoffe gelten.
2. Damit einhergehend würde es zudem sehr wahrscheinlich zu einem mismatch kommen, da die Impfstoffe, mit denen am Anfang des Jahres geimpft werden würde, nicht zu den im späten Jahr zirkulierenden Influenza-Viren passen würde. Der mismatch kann wie dargelegt die Impfstoffeffektivität erheblich schmälern.
3. Zudem gibt es Risikofaktoren bei Schwangeren wie Anämie, Asthma und Fettleibigkeit, die mit einem höheren Risiko für eine Infektion einhergehen. Eine Infektion wiederum erhöht das Risiko für ein niedriges Geburtsgewicht und damit die Krankheitsanfälligkeit des Kindes (He et al., 2017). Bei ansonsten gesunden schwangeren Frauen, die keine weiteren Risikofaktoren aufweisen, könnte alternativ oder zusätzlich der Nutzen der Veränderung des Kontaktverhaltens evaluiert werden – gerade auch wenn ein Großteil des Zeitraums während der Schwangerschaft in den warmen Monaten der Nordhalbkugel (November bis März) oder Südhalbkugel (April bis Oktober) liegt (Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin, Reisemedizin und Globale Gesundheit e.V., 2024).

Risiken und Nebenwirkungen:

Dass Schwangere nicht in den Influenza-Zulassungsstudien berücksichtigt wurden, bedeutet, dass wichtige Daten erst nach der Zulassung (Post-Marketing) erhoben werden konnten.

Ein im Februar 2024 veröffentlichtes systematisches Review zur Meldung von unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse in vergleichenden Studien zu mütterlichen Impfstoffen kommt zu dem Ergebnis, dass die meisten Impfstoffstudien (25 %) zu Influenza veröffentlicht wurden. 78,4 % aller Studien wurden in Industrieländern durchgeführt (Davies et al., 2024).

Die Datenlage ist somit zwar besser als bei der maternalen Keuchhusten- oder COVID-19-Impfung, aber insgesamt dennoch konfliktbehaftet:

• Ein im British Medical Journal (BMJ) veröffentlichtes systematisches Review mit Meta-Analyse, das 63 Studien ausgewertet hat, kommt zu dem Ergebnis, dass Frühgeburten, geringes Geburtsgewicht, Spontanaborte, Totgeburten, angeborene Anomalien und nicht geburtsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei der Mutter nicht häufiger nach der maternalen Impfung zu verzeichnen sind. Jedoch werden die Belege dafür als „von sehr geringer Vertrauenswürdigkeit“ (engl. very low certainty) eingestuft. Dies lag unter anderem an der sehr uneinheitlichen Kontrolle von Störfaktoren und Verzerrungsrisiken. Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) wurden laut den Autoren aufgrund der Seltenheit der Ereignisse und den Settings der RCTs (z. B. Entwicklungs- und Schwellenländer) ausgeschlossen, da dies die klinische und statistische Heterogenität erhöht hätte (Wolfe et al., 2023).
• Ein ebenfalls im BMJ und im selben Jahr veröffentlichtes systematisches Review mit Meta-Analyse von RCTs maternaler Impfstoffe (darunter Tdap und Influenza) konnte keine Sicherheitssignale feststellen. Allerdings war die Anzahl an RCTs (n=6) und damit auch Ereignisraten insgesamt sehr niedrig (de Bruin et al., 2023).
• Probleme bei Beobachtungsstudien umfassen unter anderem eine hohe Anzahl an Studienteilnehmerinnen oder Daten, die nicht mehr zur Verfügung stehen. Dies betrifft zum Beispiel eine Sicherheitsstudie eines Influenza-Impfstoffes von GSK nach der Zulassung, in welcher von 2014 bis 2019 Daten von 507 Schwangerschaften prospektiv gemeldet wurden, 69,4 % der Teilnehmerinnen („lost to follow-up“) (Nwoji, 2022).
• Eine Auswertung des US-amerikanischen Spontanmeldesystems VAERS von 2010 bis 2016 ergab mit 671 Berichten „keine neuen oder unerwarteten Muster bei den mütterlichen oder fötalen Ergebnissen“ (P. Moro et al., 2017). Dabei muss jedoch die erhebliche methodenimmanente Untererfassung solcher Systeme beachtet werden, die vom Paul-Ehrlich-Institut unter Bezugnahme auf ein amerikanisches Review mit 94 % für UAWs und 90–95 % für schwere UAWs angegeben werden (Hazell & Shakir, 2006; Paul-Ehrlich-Institut, 2017).

Übersicht:

Tabelle 9: Vorhandenes Wissen und Nicht-Wissen zur maternalen COVID-19-Impfung, eigene Darstellung.

Wirksamkeit laut STIKO & RKI:

Schwangeren wird aktuell eine Basisimmunität aus drei Antigenkontakten empfohlen, wovon mindestens ein Antigenkontakt durch einen zugelassenen, an die aktuelle Variante angepassten mRNA- oder Protein-Impfstoff ab dem 2. Trimester vorgenommen werden soll (Robert Koch-Institut, 2024f). In der ursprünglichen Empfehlung von September 2021 (Epid. Bull. 38/2021) sprach sich die STIKO für eine zweimalige Impfung von Schwangeren mit einem mRNA-Impfstoff ab dem 2. Trimester aus (Robert Koch-Institut, 2021c), ab Februar 2022 dann auch (mit einem Abstand von 3 Monaten) für Booster-Impfungen (Robert Koch-Institut, 2022a). Jährliche Auffrischimpfungen für Schwangere werden derzeit nicht empfohlen (Robert Koch-Institut, 2024b).

Hinweis: Es würden bei der Benutzung von Nuvaxovid zwar bisher „keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung vorliegen“, die Nutzung sollte jedoch nur im Einzelfall erfolgen (Robert Koch-Institut, 2024f).

Für die Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit der maternalen COVID-19-Impfung hat die STIKO im August 2021 (Epid. Bull. 38/2021) eine systematische Literaturrecherche durchgeführt und die Evidenzqualität nach GRADE bewertet. Von 442 gescreenten Studien konnten nur zwei Beobachtungsstudien (aus Israel und Katar) mit insgesamt 23.000 Schwangeren inkludiert werden. Der Studienzeitraum lag noch vor der Delta-Variante (s. COVID-19-Fachbeitrag von ÄFI). Angaben zum Trimester, in dem geimpft wurde, lagen nicht vor. Gegen Infektionen wurde eine Wirksamkeit von 67,7–96 % ermittelt, gegen symptomatische Infektionen von 97 % und gegen Hospitalisierungen von 89 %. Die Vertrauenswürdigkeit wurde als „moderat“ eingeschätzt (Robert Koch-Institut, 2021c).

Weiterhin berichtet die STIKO im Epid. Bull. 38/2021, dass ein diaplazentarer Transfer von Antikörpern zum Fetus von geimpften Müttern nachgewiesen worden sei. Es sei jedoch nicht klar, ob dadurch ein klinisch relevanter Schutz für das Neugeborene entstehen könne (Robert Koch-Institut, 2021c). Eine ausführlichere Betrachtung des Themas findet sich an späterer Stelle bei der STIKO oder dem Robert Koch-Institut (soweit bekannt) nicht.

Ein erneutes systematisches Review z. B. vor der Empfehlung einer Auffrischimpfung für Schwangere hat die STIKO nicht vorgenommen, sondern auf das Epid. Bull. 38/2021 und dessen wissenschaftliche Begründung verwiesen (Robert Koch-Institut, 2022a). Auch in den Protokollen des Krisenstabs vom Robert Koch-Institut von 2020 bis 2023 (https://rki-transparenzbericht.de) sind keine neueren Daten oder Literaturrecherchen aufzufinden. Insofern ist nicht davon auszugehen, dass die STIKO oder das Robert Koch-Institut über aktuelle und fundiert recherchierte Daten zur relativen Impfstoffeffektivität bei Schwangeren gerade auch zu neueren SARS-CoV-2-Varianten (Omikron sowie Sublinien und Rekombinanten) verfügen. 

Andere Quellen und Studien zur Wirksamkeit:

Wie bewerten andere Fachinstitutionen und Behörden den Schutzeffekt der maternalen COVID-19-Impfung?

• Viele Behörden wie das japanische Gesundheitsministerium, das australische Gesundheitsministerium („The Australian Immunisation Handbook“) und das britische Gesundheitsministerium („The Green Book“) geben auf ihren Informationsseiten oder ausführlichen Berichten keine konkreten relativen Schutzwerte an (Australian Government Department of Health and Aged Care, 2024c; Ministry of Health, Labour and Welfare, 2024; UK Health Security Agency, 2024).
• Das dänische Statens Serum Institut (SSI) gibt ebenfalls keine Schutzwerte an, schreibt aber auf seiner Webseite, dass sich sowohl bereits geimpfte als auch infizierte Schwangere (re-)infizieren können und möglicherweise ein höheres Risiko für einen schweren Verlauf haben. Dies läge an der Anpassung des Virus (durch Selektionsdruck) sowie der mit der Zeit nachlassenden Impfstoffeffektivität (Danish Health Authority, 2024).
• Auch die amerikanischen CDC geben auf ihren Informationsseiten zur COVID-19-Impfung für Schwangere keine Schutzeffekte an, führen jedoch aus, dass Studien mit hunderten und tausenden von Teilnehmerinnen die Effektivität und Sicherheit demonstrieren konnten (Centers for Disease Control and Prevention, 2024a). Weiterhin wurde im Februar 2022 in der wöchentlichen Zusammenfassung epidemiologischer Daten der CDC (MMWR) eine Test-Negativ-Fall-Kontroll-Studie veröffentlicht, in der eine 61 %ige (95 % KI, 31 %–78 %) Reduzierung des Hospitalisierungsrisikos bei Säuglingen ermittelt wurde, deren Mütter zweifach gegen COVID-19 während der Schwangerschaft geimpft worden waren. Die Studie fand primär im Zeitraum der Delta-Variante statt. Nahezu alle Autoren wiesen Interessenskonflikte aufgrund von institutioneller oder finanzieller Unterstützung durch das NIH oder ein Pharma-Unternehmen auf (Halasa et al., 2022).
• Zudem wurde von den Autoren eine Folgestudie (ohne Test-Negativ-Design) im Zeitraum März 2022 bis Mai 2023 durchgeführt, in der die Omikron-Variante und Sublinien zirkulierten. Die Impfstoffeffektivität lag hier bei 35 % (95 % KI, 15 %–51 %) für Kinder bis 6 Monate und bei 54 % (95 % KI, 32 %–68 %) für Kinder bis 3 Monate. Dementsprechend folgerten die Autoren, dass die Impfung nur noch „einen gewissen Schutz“ für Säuglinge bieten würde (Simeone, 2023).

Angaben zur Wirksamkeit bei Fachinstitutionen und Behörden sind also insgesamt spärlich. Wie sieht demgegenüber die Studienlage zum Schutzeffekt der maternalen Impfung für Mütter und Neugeborene aus?

• Ein Living Systematic Review mit Meta-Analyse von Oktober 2024 nach Cochrane-Methodik ergibt mit Evidenz von niedriger bis sehr niedriger Vertrauenswürdigkeit einen relativen Schutz von 82 % (95 % KI, 39 %–95 %) gegen laborbestätigte SARS-CoV-2-Infektion, 78 % (95 % KI, 21 %–94 %) gegen symptomatisches COVID-19 und 72 % (95 % KI, 42 %–86 %) gegen Hospitalisierungen und schweres COVID-19. Insbesondere während der Omikron-Variante waren die Reduktionen deutlich geringer. Bei Säuglingen von geimpften Müttern ergab die Analyse eine Impfstoffeffektivität von 66 % (95 % KI, 37 %–81 %) gegen laborbestätigte Infektionen und 64 % (95 % KI, 37 %–80 %) gegen Hospitalisierungen. Die Autoren folgern, dass die Beweiskraft der vorhandenen Beobachtungsstudien nicht hoch sei und eine kontinuierliche Überwachung gewährleistet sein müsse (Ciapponi et al., 2024).
• Weitere systematische Reviews kommen ebenfalls zu dem Ergebnis, dass die vorhandene Evidenz von „geringer“ bis „sehr geringer“ Vertrauenswürdigkeit ist (Shafiee et al., 2023; Tormen et al., 2023).
• Das von Cochrane durchgeführte systematische Review zur Wirksamkeit und Sicherheit der COVID-19-Impfstoffe in RCTs kann laut den Studienautoren nicht auf Schwangere übertragen werden, da Schwangerschaft bei nahezu allen Studien (37 von 41) ein Ausschlusskriterium war und keine einzige Studie Daten über die Effektivität und Sicherheit der maternalen Impfung berichtet hat (Graña et al., 2022).
• Ein systematisches Review mit Meta-Analyse zur Auswirkung der maternalen COVID-19-Impfung auf Säuglinge konnte in den ersten 2, 4 und 6 Lebensmonaten ein 78 % (1,78-fach) höheres Risiko einer Omikron-Infektion feststellen. Gleichwohl wurde ein 20 % niedrigeres Risiko für die Aufnahme auf eine neonatale Intensivstation festgestellt (Rahmati et al., 2023).

Ebenso wie bei den Influenza-Impfstoffen ist die Impfstoffeffektivität der COVID-19-Impfstoffe für Schwangere in mehrfacher Hinsicht limitiert: 

• Durch neu auftretende Varianten (sowie deren Sublinien und Rekombinanten) (Guedalia et al., 2022; Arabi et al., 2023), 
• durch die nachlassende Schutzwirkung der Grundimmunisierung und des Boosters für Mutter und Kind nach einigen Monaten und in Abhängigkeit zur zirkulierenden Variante (Schrag et al., 2022; Lipschuetz et al., 2023).

Die derzeitige Studienlage bietet insgesamt keine Möglichkeit, die Impfeffektivität bei Schwangeren realistisch abzuschätzen. Dies gilt umso mehr, wenn Faktoren wie neu auftretende Varianten/Sublinien/Rekombinanten und nachlassende Impfstoffeffektivität einbezogen werden. Umso wichtiger wäre es daher, dass es keine Sicherheitssignale bei den maternalen COVID-19-Impfstoffen gibt.
 

Risiken und Nebenwirkungen:

Wichtig: Bei der Betrachtung der Risiken und Nebenwirkungen einer Impfung für Schwangere (ob COVID-19, Influenza oder Keuchhusten) müssen diese immer in das Verhältnis zu denen einer Infektion gesetzt werden. Grundsätzlich gilt:

• Die meisten Schwangeren, die sich infizieren, haben einen asymptomatischen Verlauf, der keine Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder Mortalität von Mutter und Kind hat. Dies gilt umso mehr für die Omikron-Variante (Maru et al., 2020; Nana & Nelson-Piercy, 2021; Villar et al., 2023; Min & Min, 2024). 
• Auch schwere Erkrankungen, Hospitalisierungen, Todesfälle sowie negative Geburtsereignisse (z. B. Frühgeburtlichkeit) sind bei nicht geimpften Schwangeren mindestens seit Omikron (Ende 2021/Anfang 2022) wesentlich seltener als bei vorherigen Varianten (Auger & Healy-Profitós, 2022; Arabi et al., 2023; L.-L. Liu et al., 2023).
• Eine dänische prospektive Registerstudie mit Daten von über 80.000 Schwangeren noch vor der Omikron-Periode kommt zu dem Ergebnis: Nur 5 % der Frauen mit einer COVID-19-Erkrankung müssen im Krankenhaus behandelt werden. Bezogen auf alle Fälle bedeutet dies ein absolutes Risiko für eine schwere Erkrankung von 0,03 % (Aabakke et al., 2021).
• Es gibt widersprüchliche Ergebnisse, was das Risiko für Infektionen, negative Geburtsereignisse und die maternale Mortalität seit der Omikron-Periode angeht, es wird aber weiterhin ein höheres Risiko für schwere Verläufe und Hospitalisierungen für Schwangere unter Omikron im Vergleich zu gesunden Erwachsenen angenommen (Kotlar et al., 2021; Arabi et al., 2023; Villar et al., 2023; Banga et al., 2024; Xu et al., 2024).
• Zudem ist ein systematisches Review mit Meta-Analyse mit Daten von knapp 18.000 Schwangeren im ersten oder zweiten Trimester erwähnenswert, dass eigens zur Evaluierung des Risikos und der Häufigkeit eines Spontanabortes nach COVID-19-Infektion durchgeführt wurde. Mit Evidenz von niedriger bis moderater Stufe konnte kein Zusammenhang zwischen COVID-19-Infektion und Spontanaborten festgestellt werden. Die Autoren wurden teilweise durch die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und das Human Reproduction Programme (HRP) finanziert (van Baar et al., 2024).
• Für Schwangere gelten ähnliche Risikofaktoren (z. B. höheres Alter, höherer Body-Mass-Index und Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck oder Diabetes) zur Entwicklung eines schweren Verlaufes wie für andere Populationen (Allotey et al., 2020).
• Ein wichtiger und nicht zu vernachlässigender Risikofaktor für die Entwicklung eines schweren Verlaufes stellt zudem der sozioökonomische Status und damit einhergehender Zugang zu den Ressourcen des Gesundheitssystems dar. Gegen COVID-19 politisch ergriffene Maßnahmen (z. B. Lockdowns) und damit einhergehender Stress könnten ebenfalls einen negativen Einfluss auf die physische wie psychische Gesundheit von Schwangeren und deren Kinder gehabt haben, wodurch sich die Anfälligkeit für eine COVID-19-Erkrankung erhöht (Chmielewska et al., 2021; Rice & Williams, 2022; Penna et al., 2023; Koka et al., 2024). 
• Aufgrund der Evidenz von niedriger bis sehr niedriger Qualität (s. o.) bleibt fraglich, welchen konkreten Nutzen die Impfung bei der Verringerung dieser Endpunkte hat.

Nachfolgend seien daher unter der Berücksichtigung des Infektionsrisikos die Sicherheitsergebnisse der COVID-19-Impfstoffe für Schwangere dargestellt.

In dem bereits erwähnten Epid. Bull. 38/2021 konnte die STIKO sieben Studien zur Sicherheit (also fünf mehr als zur Wirksamkeit) der COVID-19-Impfstoffe bei Schwangeren identifizieren. Zwei dieser Studien wiesen jedoch nur wenige Dutzend bis Hundert Teilnehmerinnen auf und wurden daher nicht weiter beschrieben. Größere Studien wiesen häufig keine Vergleichsgruppe mit ungeimpften Schwangeren auf. Die Qualität der Evidenz wurde zu allen Endpunkten für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) mit Ausnahme von „maternale Letalität“ als „sehr niedrig“ eingestuft. Insgesamt folgerte die STIKO damals: „Die bisher vorliegenden Sicherheitsdaten sind limitiert“ (Robert Koch-Institut, 2021c).

Inzwischen liegen mehr Sicherheitsdaten vor. Ein systematisches Review von 2024 zur Meldung unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse bei maternalen Impfstoffen ergab, dass 12,9 % aller maternalen Impfstoffstudien zur COVID-19-Impfung durchgeführt wurden. 78,4 % aller Studien wurden in Industrieländern durchgeführt (Davies et al., 2024). Daher im Folgenden ein Einblick in die Studienlage zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs):

• Das bereits bei der Wirksamkeit erwähnte Living Systematic Review mit Meta-Analyse nach Cochrane-Methodik hat zudem Beobachtungsstudien zur Sicherheit der maternalen COVID-19-Impfung untersucht. Das Ergebnis: Evidenz von niedriger bis sehr niedriger Vertrauenswürdigkeit deutet auf keine bis minimale Unterschiede bei allen bewerteten Sicherheitsparametern für Schwangere (26 weniger bis 17 mehr Ereignisse pro 1000) und Neugeborene (13 weniger bis 9 mehr Ereignisse pro 1000) hin (Ciapponi et al., 2024).
• Ein weiteres systematisches Review griechischer Forscher berichtet über einzelne Fallberichte von fetaler supraventrikulärer Tachykardie und immunvermittelten Erkrankungen nach der COVID-19-Impfung von Schwangeren. Insgesamt sei die Impfung als sicher einzustufen, eine kontinuierliche Überwachung sei aber zu gewährleisten (Gerede et al., 2024).
• Es können keine Hinweise auf ein höheres Risiko für neonatale Folgen nach einer maternalen COVID-19-Impfung laut einem systematischen Review festgestellt werden. Dazu zählen u. a. Aufnahme auf die neonatologische Intensivstation, Frühgeburt mit einer Schwangerschaftsdauer von <34 Wochen, niedriges oder sehr niedriges Geburtsgewicht und angeborenen Anomalien (D. Zhang et al., 2023).
• Kein höheres Risiko hinsichtlich neonataler intrakranieller Blutungen, zerebraler Ischämie und hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie sowie neonataler Mortalität konnte auch eine 2024 veröffentlichte bevölkerungsbasierte Kohortenstudie aus Schweden und Norwegen mit Daten von fast 200.000 Säuglingen feststellen (Norman et al., 2024).
• Eine Registerstudie mit Daten aus Schweden, Dänemark und Norwegen ergibt kein höheres Risiko kongenitaler Anomalien nach Infektion oder Impfung im ersten Trimester von Schwangeren (Magnus et al., 2024).
• Eine 2024 veröffentlichte südkoreanische Studie mit Daten der WHO Datenbank über unerwünschte Ereignisse bei Arzneimitteln und Impfstoffen (VigiBase) kann keinen Zusammenhang zwischen der maternalen COVID-19-Impfung und dem Risiko für unerwünschte Schwangerschaftsverläufe feststellen. Demgegenüber konnte jedoch ein Zusammenhang zu funktionellen Stillstörungen, insbesondere der Mastitis, hergestellt werden (D. Kang et al., 2024).
   

Fruchtbarkeit & Geburtenrate:

Ein aufgrund der neuartigen Technologie öffentlich viel diskutierter und daher hervorzuhebender Aspekt ist der Einfluss der COVID-19-mRNA-Impfstoffe auf die Fertilität von Männern und Frauen sowie die Geburtenrate. Laut Fachinformationen der Hersteller wurden in tierexperimentellen Studien keine Hinweise für eine indirekte oder direkte Reproduktionstoxizität gefunden (European Medicines Agency, 2024a, 2024b). 

Ein Professor für Toxikologie einer spanischen Universität hat jüngst ein Review zu diesem Thema veröffentlicht, in welchem er zu seiner Überraschung von der limitierten Verfügbarkeit an nichtklinischen Studien in den Datenbanken PubMed und Scopus schreibt, die von den Herstellern durchgeführt wurden. Er gehe davon aus, dass diese Studien durchgeführt, aber nicht in wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, was eine Beurteilung durch die wissenschaftliche Gemeinschaft wie z. B. Toxikologen nicht zulassen würde (Domingo, 2024).

Bezüglich Studien an Menschen, die einen Zusammenhang zwischen Fertilität und COVID-19-Impfstoffen untersucht haben, kommt ein systematisches Review von 2022 zu dem Ergebnis, dass es keine Hinweise auf Fruchtbarkeitsstörungen gibt. Es gäbe jedoch einen Bedarf an aussagekräftigeren Studien, systematischen Untersuchungen mit präziseren Eignungskriterien, mit angemessener Stichprobengröße und repräsentativerer Bevölkerung, die sich nicht nur auf bestimmte Gruppen konzentrieren (Zaçe et al., 2022). Und ein Review konstatiert noch Ende 2023:

„Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass es bei Männern nach der Impfung zwar zu Schwankungen der Samenparameter innerhalb der physiologischen Grenzen kommen kann, diese aber noch keinen Einfluss auf die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit der Partnerin haben. Bei Frauen, die nicht schwanger sind, wird angenommen, dass die Impfung die Fruchtbarkeit nicht beeinträchtigt; es sind jedoch weitere Forschungen erforderlich, um die kurzfristigen Auswirkungen zu untersuchen. Die Impfung während eines beliebigen Trimesters gilt bei schwangeren Frauen als sicher“ (Übersetzung des Verfassers) (Wang et al., 2023).

Ähnlich lautet auch das Fazit einer Analyse des Max-Planck-Instituts über Zusammenhänge zwischen der Impfung und Fertilitätstrends in 22 Ländern: Demnach trug die COVID-19-Impfkampagne zu den Schwankungen der kurzfristigen Fertilitätstrends bei. Es konnte nicht geklärt werden, ob dies biologische oder verhaltensbedingte Gründe hat. Außerdem galt dieser Effekt nur für einen kurzen Zeitraum, denn laut der Untersuchung hat sich das Niveau in den meisten Ländern wieder an das vor der Pandemie angepasst. Es sei eingehendere Forschung notwendig, um die kausalen Mechanismen zu verstehen, aufgrund derer die COVID-19-Impfstoffe diese Veränderung hervorgerufen haben (Jasilioniene et al., 2024). 

Eine Veränderung der Fertilität, welche stark mit den COVID-19-Impfprogrammen zusammenhängt, kann auch eine im European Journal of Population veröffentlichte Studie mit monatlichen Geburtenstatistiken und saisonbereinigten monatlichen Gesamtfruchtbarkeitsraten (TFR) für Deutschland und Schweden feststellen. Das Fazit:

„Der Rückgang der Fertilität im Jahr 2022 in Deutschland und Schweden ist bemerkenswert. Die üblichen Erklärungen für die Veränderung der Fertilität während der Pandemie treffen nicht zu. Der Zusammenhang zwischen dem Beginn der Massenimpfungen und dem anschließenden Rückgang der Fruchtbarkeit deutet darauf hin, dass Frauen ihr Verhalten angepasst haben, um sich impfen zu lassen, bevor sie schwanger werden. Die Fertilität ging zurück, als sich die Gesellschaften öffneten und die Lebensbedingungen normalisierten" (Übersetzung des Verfassers) (Bujard & Andersson, 2024).

In dieser Studie wurden primär die ökonomisch-psychologischen Faktoren untersucht. Bisher ist somit nicht klar, welchen Einfluss das Verhalten und die Pathophysiologie nach der COVID-19-Impfung auf die kurzfristigen Fertilitätsänderungen haben.

Abschließend sei noch eine Studie von 2024 zu bevölkerungsweiten Daten monatlicher Gesamtfruchtbarkeitsraten (TFRs) aus 26 Ländern (davon 21 in Europa) von Februar 2020 bis Januar 2022 erwähnt. Die Autoren konnten einen negativen Zusammenhang zwischen dem Anteil der Bevölkerung, der eine Impfstoffdosis gegen COVID-19 erhalten hat, und der Geburtenrate feststellen. Die Autoren führen explizit aus, dass sie dieses Ergebnis wie auch Bujard & Andersson (2024) auf Verhaltensänderungen und nicht auf biologische Effekte zurückführen (Winkler-Dworak et al., 2024).

Wie auch Jasilioniene et al. (2024) ausgeführt haben, sei es jedoch mindestens denkbar, dass Nebenwirkungen wie häufigeres Auftreten von Störungen des Menstruationszyklusses nach der COVID-19-Impfung einen indirekten Einfluss auf die Geburtenrate gehabt haben, indem sie die Schwangerschaftsplanung der Betroffenen verändert oder die Empfängnis verhindert haben. 

Um endgültig ausschließen zu können, dass die Impfstoffe direkte biologische Effekte auf die Reproduktivität haben und damit die Geburtenrate negativ beeinflussen, wäre eine langfristige prospektive Begleitung von Paaren mit Kinderwunsch und die Erhebung biologischer Parameter vor und nach der Impfung zu Beginn der Impfkampagne notwendig gewesen. Dies hätte es ermöglicht, die Ergebnisse ins Verhältnis zu den Veränderungen der Geburtenrate zu setzen.

Einzig bei künstlichen Befruchtungsmethoden konnte laut einem eher kleinen systematischen Review mit Meta-Analyse (n=1.159 Schwangerschaften) von 2024 bisher ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen geimpften und ungeimpften Teilnehmerinnen festgestellt werden – in der ungeimpften Gruppe seien „deutlich mehr“ Schwangerschaften aufgetreten. Die Autoren schließen mit dem Fazit: 

„Auch die Sicherheit und die potenziellen Auswirkungen des Impfstoffs sind noch nicht vollständig bekannt, da die langfristigen Folgen für die reproduktive Gesundheit noch nicht bekannt sind. Die Paare und Einzelpersonen in den analysierten Studien waren zunächst nicht von ihrer Coronavirus-Infektion betroffen. Dennoch deuten die Ergebnisse dieser Meta-Analyse darauf hin, dass eine SARS-CoV-2-Infektion mit einer erhöhten Fehlgeburtenrate verbunden war. Gleichzeitig war die Verabreichung des Impfstoffs mit einer verringerten klinischen Schwangerschaftsrate verbunden. Bei der Interpretation der Ergebnisse sollte jedoch die begrenzte Anzahl der in die Metaanalyse einbezogenen Studien berücksichtigt werden“ (Übersetzung des Verfassers) (Milostić-Srb et al., 2024).

Es ist einerseits ein positives Zeichen, dass bisherige nicht-klinische wie klinische Studien keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität finden konnten und die Fertilitätstrends nach Beginn der Impfkampagne im Zuge der COVID-19-Pandemie nur kurzfristig schwanken. Die beschränkte Verfügbarkeit nichtklinischer Studien sowie die Notwendigkeit weiterer, vor allem langfristig angelegter klinischer Studien bedeutet zugleich aber auch eine hohe Unsicherheit, mit der von der Sicherheit der COVID-19-Impfstoffe in Bezug auf die Reproduktionstoxizität ausgegangen wird.

Ergänzend muss zudem erwähnt werden, dass es auch Studien gibt, die einen v. a. kurzfristigen Einfluss einer COVID-19-Infektion auf die Fertilität festgestellt haben (z. B. Spermienqualität, Testosteronspiegel). Hierbei gibt es jedoch durchaus widersprüchliche Ergebnisse und erschwerend wird meist nicht der Impfstatus erhoben. Ein systematisches Review von 2024 folgert, dass die Methodik der vorhandenen Studien zu unterschiedlich ist und vor allem robustere Studiendesigns (Kohortenstudien) notwendig sind, um diesen Sachverhalt beurteilen zu können (Sengupta et al., 2021; Tur-Kaspa et al., 2021; Lan et al., 2023; Anastácio et al., 2024).
 

Transplazentare Übertragung von mRNA

Kurz erwähnt sei noch die Studienlage zur Frage, ob sich mRNA-Produkte auf die Plazenta und das Nabelschnurblut ausbreiten können. Es ist mittlerweile hinreichend untersucht und bekannt, dass entgegen anfänglicher Annahmen mRNA nicht an der Verabreichungsstelle bleibt und dort abgebaut wird. So konnten beispielsweise Spuren von mRNA in der Muttermilch von geimpften, stillenden Müttern nachgewiesen werden (Hanna et al., 2022, 2023).

Während eine erste Studie mit 20 Teilnehmerinnen in der späten Schwangerschaft zu dem Ergebnis kam, dass mRNA-Produkte nicht in mütterlichem Blut, Plazentagewebe oder Nabelschnurblut bei der Entbindung detektiert werden können (Prahl et al., 2022), kommt nun eine 2024 veröffentlichte Studie mit „empfindlicheren und robusteren“ Methoden aber weniger (n=2) Teilnehmerinnen zu einem anderen Ergebnis (Lin et al., 2024).

Demnach konnte bioaktive, sich systemisch auf die Plazenta und das Nabelschnurblut ausbreitende mRNA nachgewiesen werden. Die Autoren vermuten, dass in der Studie von Prahl et al. (2022) der Zeitraum zwischen Impfung und Entbindung zu lang war, zudem auch der Primersatz nicht vollständig auf den mRNA-Impfstoff abgestimmt war. Die mRNA hat laut den Autoren einerseits eine rasche Halbwertszeit, sodass der Abbau bereits am 10. Tag nach der Impfung abgeschlossen ist. Andererseits benötigt die mRNA wohl etwas mehr als zwei Tage, um die Plazenta zu erreichen und dort in das Spike-Protein übersetzt zu werden.

Eine Validierung oder Falsifizierung durch folgende Forschung ist unbedingt notwendig. Die dem zugrundeliegenden Mechanismen sind ebenso wie die klinische Relevanz noch nicht verstanden (Lin et al., 2024).

Übersicht:

Tabelle 10: Vorhandenes Wissen und Nicht-Wissen zur maternalen COVID-19-Impfung, eigene Darstellung.

Wie bereits in der Einführung erwähnt, können weitere, nicht empfohlene Totimpfstoffe in der Schwangerschaft verabreicht werden – diese sollten dann aber laut STIKO „dringend indiziert“ sein (Robert Koch-Institut, 2024a). Besonderes Augenmerk gilt daher im folgenden Abschnitt über aktuelle und zukünftige Entwicklungen nur einer Impfung: der bisher nicht von der STIKO empfohlenen RSV-Impfung. Denn einerseits ist bereits ein Impfstoff (Abrysvo®) für Schwangere von der Europäischen Kommission im August 2023 zugelassen worden, andererseits wird die saisonale RSV-Impfung für alle Schwangere ab der 32. SSW bereits von medizinischen Fachgesellschaften empfohlen und demnächst auch von der STIKO erwartet (Wojcinski & Doubek, 2022; Europäische Kommission, 2023).

Seit November 2023 wird die RSV-Impfung nach partizipativer Entscheidungsfindung für alle Schwangeren durch die Perinatologischen Fachgesellschaften empfohlen (Berufsverband der Frauenärzte e. V. & Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V., 2023). Dazu zählen:

• Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
• Die Deutsche Gesellschaft für Perinatale Medizin (DGPM)
• Die Deutsche Gesellschaft für Pränatal- und Geburtsmedizin (DGPGM)
• Die AG Geburtshilfe und Pränatalmedizin in der DGGG (AGG)
• Die Arbeitsgemeinschaft für Infektionen und Infektionsimmunologie in Gynäkologie und Geburtshilfe (AGII)
• Die Bundesarbeitsgemeinschaft Leitender Ärztinnen und Ärzte in der Frauenheilkunde und Geburtshilfe (BLFG)
• Der Berufsverband der Frauenärzte (BVF)

Ohne STIKO-Empfehlung kann die RSV-Impfung in Arztpraxen nur privat abgerechnet werden. Die Perinatologischen Fachgesellschaften haben eine Vorlage zur „Kostenerstattung der RSV-Impfung nach ärztlicher Empfehlung“ zur Verfügung gestellt. Die Impfempfehlung sei bis Mitte 2024 erwartet worden, bisher wurde sie jedoch noch nicht ausgesprochen (Berufsverband der Frauenärzte e. V. & Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V., 2023).

Die Stellungnahme der Perinatologischen Fachgesellschaften stützt sich bei ihrer Empfehlung für die Impfung insbesondere auf die multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Zulassungsstudie „MATISSE“ und die Empfehlungen der CDC unter Berücksichtigung potentieller Sicherheitssignale hinsichtlich häufigeren Auftretens von Frühgeburtlichkeit nach Impfung (Arbeitsgemeinschaft für Infektionen und Infektionsimmunologie in der Gynäkologie und Geburtshilfe, 2023). Dabei ist Folgendes zu beachten:

• Die in der MATISSE-Studie berechnete relative Impfstoffeffektivität gegen schwere RSV-Infektionen der unteren Atemwege bei Säuglingen wird in den ersten 90 Tagen mit 81,8 % (99,5 % KI, 40,6 %–96,3 %) und in den ersten 180 Tagen mit 69,4 % (97,58 %, KI 44,3 %–84,1 %) angegeben. Es wird in der Stellungnahme jedoch nicht erwähnt, dass der primäre Endpunkt der Studie, die Verhinderung von RSV-Infektionen der unteren Atemwege, nicht erfolgreich war. Als Erfüllung des Erfolgskriteriums wurde die Impfstoffwirksamkeit von > 20 % an der unteren Grenze des Konfidenzintervalls definiert. Berechnet wurde eine Impfstoffeffektivität von 57,1 % (99,5 % KI, 14,7 %– 79,8 %) (Kampmann et al., 2023).
• Ebenfalls in der Stellungnahme nicht erwähnt wird die absolute Impfstoffeffektivität. Das absolute Risiko für eine schwere Erkrankung bei einem Säugling in den ersten 90 Tagen lag in der Placebo-Gruppe bei 0,93 % und in der Impfstoff-Gruppe bei 0,19 %. Die absolute Verringerung beträgt somit nur 0,76 %. Die Number needed to vaccinate beträgt 132 (Kampmann et al., 2023).
• In der Stellungnahme erwähnt wird „eine Imbalance in der Frühgeburtenhäufigkeit zwischen Impfstoff- und Placebogruppe, jedoch ohne statistische Signifikanz“, die Daten würden keine abschließende Bewertung erlauben. Entsprechend der Empfehlung der CDC werde der Impfstoff daher von Perinatologischen Fachgesellschaften ebenfalls erst ab der 32. SSW empfohlen (Arbeitsgemeinschaft für Infektionen und Infektionsimmunologie in der Gynäkologie und Geburtshilfe, 2023).
• Nicht angeführt werden in der Stellungnahme die GRADE-Bewertungen der CDC (September 2023) zu Nutzen und Risiken des Impfstoffes. So wurde die vorhandene Evidenz zusammenfassend als „sehr niedrig“ eingestuft. Zudem gebe es „ernste Bedenken“ hinsichtlich Vertrauenswürdigkeit der Evidenz zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Schwangeren und Säuglingen sowie der Reaktogenität bei Schwangeren. Hinsichtlich der Frühgeburtlichkeit wurden sogar „sehr ernste Bedenken“ ausgesprochen (Fleming-Dutra, 2023).

Abbildung 3: Ausschnitt (S. 13–15) aus den Präsentationsfolien des ACIP General Meeting (Centers for Disease Control and Prevention) zur Aktualisierung Impfempfehlung für Schwangere gegen RSV von September 2023 (Fleming-Dutra, 2023).

• In diesem Kontext ist auch der Aufruf von Wissenschaftlern im British Medical Journal (BMJ) vom 10. Mai 2023 für eine „vorsichtigere“ Verwendung des Impfstoffs von Pfizer wichtig, nachdem Versuche mit einem ähnlichen Impfstoffkanditaten von GSK aufgrund des Risikos von Frühgeburtlichkeit zuvor beendet worden waren. Nach den Daten von GSK wurde eine zusätzliche Frühgeburt pro 54 geimpften Müttern festgestellt. Cody Meissner, Professor für Pädiatrie und Medizin an der Dartmouth Geisel School of Medicine und Berater in der Arbeitsgruppe für RSV der amerikanischen CDC, konstatierte: „Ich kann Ihnen nicht wirklich sagen, warum der eine [Impfstoff] ein Problem verursachen würde und der andere nicht“ (Übersetzung des Verfassers). Pfizer meldete jedoch eine geringere, statistisch nicht signifikante Anzahl von Frühgeburten in den Impfstoffversuchen. Klaus Überla, Direktor des Virologischen Instituts des Universitätsklinikums Erlangen und ehemaliges Mitglied der RSV-Arbeitsgruppe der Ständigen Impfkommission (STIKO), ergänzte, dass es womöglich ein Sicherheitssignal bei dem Impfstoff von Pfizer gibt, das weiter verfolgt werden sollte (Boytchev, 2023).
• Ein systematisches Cochrane-Review von 2024 kommt ebenfalls zu dem Ergebnis, dass ein Sicherheitssignal hinsichtlich Frühgeburtlichkeit vorliegen könnte (hohe Unsicherheit), dass weitere Untersuchungen rechtfertigt. Die Evidenzbasis könnte durch mehr RCTs mit größeren Stichproben sowie gut konzipierten Beobachtungsstudien mit Langzeit-Follow-up verbessert werden (Phijffer et al., 2024).

Die Zurückhaltung der STIKO hinsichtlich der RSV-Impfempfehlung ist für die Ärztinnen und Ärzte für individuelle Impfempfehlung e. V. (ÄFI) der richtige Weg. Es müssen erst alle Zweifel ausgeräumt werden, bevor eine nationale Impfempfehlung durch die STIKO ausgesprochen werden kann. Die CDC handeln demgegenüber voreilig: Sie scheinen ihre eigene Feststellung, dass eine abschließende Bewertung des Sicherheitsrisikos nicht möglich ist und es ernsthafte Bedenken hinsichtlich des Sicherheitsrisikos gibt, nicht ernst zu nehmen.

Vergangene Impfempfehlungen wie z. B. gegen Meningokokken B oder COVID-19 bei Kindern und Jugendlichen haben jedoch gezeigt, dass die STIKO durch ihre Methodik einen recht subjektiven Entscheidungsfindungsprozess verfolgt. Es lässt sich teilweise nicht nachvollziehen, wie die Gewichtung der Argumente für oder gegen eine Impfempfehlung erfolgt. Insofern könnte dies auch bei der RSV-Impfung für Schwangere der Fall sein und schon bald eine Impfempfehlung folgen. ÄFI wird sich dann entsprechend ausführlich mit der wissenschaftlichen Begründung befassen und die von der STIKO vorgelegten Daten prüfen.

Bei der Beschäftigung mit dem Thema Impfungen in der Schwangerschaft gibt es viele Unsicherheiten bei betroffenen Frauen, aber auch bei Ärztinnen und Ärzten sowie medizinischem Personal. Vorfälle wie der Contergan-Skandal sind noch nicht vergessen und haben der Gesellschaft vor Augen geführt, welche gravierenden Auswirkungen nicht umfänglich bis gar nicht geprüfte Medikamente auf das Leben einer neuen Generation haben können. Dementsprechend groß ist der Wunsch von Schwangeren, die richtige Entscheidung für sich und das eigene Kind zu treffen, sowie von Ärztinnen und Ärzten und medizinischem Personal, adäquat zu beraten. Gerade auch bei der Impfentscheidung.

Die Ärztinnen und Ärzte für individuelle Impfentscheidung e. V. (ÄFI) sind davon überzeugt, dass eine solide, evidenzbasierte Forschung und Aufklärung Mythen, Tabus und Ängste bei Schwangeren und ihren Angehörigen verringern kann. Gleichermaßen wichtig ist es, dass keine Dogmen entstehen, denn ansonsten droht die Gefahr, dass wissenschaftliche Daten beim Prozess der medizinischen Wahrheitsfindung an Gewicht verlieren. 

So heißt es etwa bei de Martino (2016), dass Impfungen in der Schwangerschaft eine „unumgängliche Präventivmaßnahme“ darstellen müssen. Es solle betont werden, dass „das Fehlen von Studien vor der Zulassung bei Schwangeren und folglich das Fehlen einer Stellungnahme zur Verwendung des Impfstoffs bei Schwangeren dessen Verwendung in der Schwangerschaft nicht ausschließt“ (de Martino, 2016).

Klar ist, dass eine solide Datengrundlage sowie die Kommunikation über das vorhandene Wissen und Nicht-Wissen die Grundlage für Ärztinnen und Ärzte im Beratungsgespräch darstellt. Das ist jedoch nicht immer – und nicht für jeden Impfstoff bei jeder Population – der Fall, wie dieser Fachbeitrag aufgezeigt hat. 

Die individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung, die Ärztinnen und Ärzte mit ihren Patientinnen und Patienten vornehmen, darf nicht durch idealistische Theorien, die wenig mit der Realität zu tun haben, ersetzt werden. Insbesondere Impfstoffe, die in der Regel gesunden Menschen verabreicht werden, müssen nach den Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin für die jeweilige Zielgruppe in den Zulassungsstudien ausgiebig und ergebnisoffen getestet worden sein. Vor allem, um die Gesellschaft und vulnerable Gruppen vor unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu schützen.

Umso erstaunlicher ist es, dass Schwangere nicht in die Zulassungsstudien von den hier ausführlich dargestellten und von der STIKO empfohlenen Impfstoffen gegen COVID-19, Influenza und Keuchhusten einbezogen wurden, sondern relevante Daten erst Post-Marketing erhoben wurden. Damit unterscheidet sich die Praxis, Impfstoffe an Schwangeren zu testen, nicht großartig von der Situation von vor hundert Jahren: Auch damals ging die Anwendung den ersten Studien voraus. Die ersten Daten zu COVID-19-Impfstoffen wurden ebenfalls durch Schwangere gesammelt, die den Impfstoff aus Versehen oder absichtlich außerhalb von Studien erhalten haben.

Dies ist für ÄFI insbesondere hinsichtlich der Sicherheit ein nicht hinnehmbarer Zustand. Das Beispiel des bereits zugelassenen RSV-Impfstoffes für Schwangere und dessen Risiko für Frühgeburtlichkeit zeigt einmal mehr, wie wichtig es ist, frühzeitig Sicherheitssignale zu erkennen, um weitere Studien anstoßen zu können. Noch heute ist die Evidenz bei vielen Wirksamkeits- und Sicherheitsaspekten der genannten Impfstoffe sehr dünn.

Bei Keuchhusten gilt dies insbesondere in Bezug auf die Wirksamkeit der maternalen Impfung auf Hospitalisierungen und Todesfälle. Aber auch die Situation bei den Nebenwirkungen ist weiter klärungsbedürftig, da vorhandene RCTs kaum aussagekräftig sind. Anders als bei den Influenza- oder COVID-19-Impfstoffen muss bei den Tdap-Impfstoffen (Tetanus, Diphtherie, Keuchhusten) auch die Exposition des ungeborenen Kindes mit Aluminium beachtet werden. Derzeit ist nicht klar, ob diesbezüglich langfristige negative Auswirkungen zu erwarten sind – und wie hoch dieses Risiko sein könnte.

Auch bei der Influenza-Impfung ist der Einfluss auf Hospitalisierungen und Todesfälle nicht abschließend geklärt, aber Studien deuten eher auf einen nicht vorhandenen oder nicht ausgeprägten Schutzeffekt hin. Hinzu kommt, dass das Ausmaß der Reduzierung der Impfstoffeffektivität gegen schwere Erkrankung aufgrund von wiederholten Impfungen und mismatches nicht bekannt ist. Immerhin gibt es bisher keinen Verdacht auf vermehrte schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen für Schwangere oder negative Geburtsereignisse. Es sind jedoch weitere RCTs notwendig, um diese Annahmen zu validieren.

Noch gravierender ist die Situation bei der COVID-19-Impfung – hier sind keine RCTs verfügbar, die Schwangere inkludiert haben. Die Evidenz zur Wirksamkeit ist allgemein von niedriger bis sehr niedriger Qualität und lässt sich daher nicht realistisch beziffern. Gleiches gilt für die verringerte Wirksamkeit durch neu auftretende Varianten und den nachlassenden Schutzeffekt nach einigen Monaten. Die bisherige Evidenz ergibt zwar, dass die Impfung in allen gemessenen Sicherheitsaspekten als sicher gilt, doch auch hier gibt es nur eine schwache Datenbasis. Ein großes Manko ist auch, dass langfristige Studien zu der neuartigen mRNA-Technologie fehlen und tierexperimentelle Studien zur Fertilität, welche von den Herstellern durchgeführt wurden, nicht zur Verfügung stehen.

Damit Schwangere besser informierte Entscheidungen treffen können und Ärztinnen und Ärzte sowie Personal im Gesundheitswesen verlässlichere Informationen bieten können, ist eine wesentliche Änderung der Forschungssituation notwendig. Inwiefern dies genau aussehen sollte, muss weiter diskutiert werden. Abschließend sei an einen Beitrag im Deutschen Ärzteblatt von 2003 erinnert, der eine differenzierte Diskussion über die Einbeziehung Schwangerer in klinische Studien in Deutschland anstoßen wollte:

„Eine Diskussion zur Einbeziehung schwangerer Frauen in klinische Studien, wie sie in Deutschland noch aussteht, würde sich daher einzelnen Studientypen und der Frage nach angemessenen Rahmenbedingungen zuwenden. Voraussetzungen für die Teilnahme schwangerer Frauen an klinischen Studien müssten ebenso spezifiziert werden wie die Haftungsregelungen für fetale Schäden. Bedarf bestünde schließlich insbesondere an medizinethischer Begleitforschung, wobei unter anderem die Bedeutung der besonderen Beziehung zwischen Schwangerer und Fetus für eine Studienteilnahme oder die Bedingungen für eine freie und informierte Zustimmung in der Schwangerschaft genauer zu untersuchen wären (18). Die verstärkte Berücksichtigung schwangerer Frauen in klinischen Studien wird das grundsätzliche Dilemma nicht lösen, in dem sich der behandelnde Arzt befindet: Beim Einsatz von Arzneimitteln in der Schwangerschaft handelt es sich in den meisten Fällen um eine Güterabwägung zwischen einer unterlassenen Behandlung und deren Risiko für Mutter und Kind und einer potenziellen Gefährdung des Kindes und der werdenden Mutter durch das Arzneimittel. Doch aktuelle und verlässliche Daten, die im Rahmen guter Studien gewonnen werden, können dazu beitragen, die Basis für diese verantwortungsvollen Entscheidungen zu verbessern“ (Biller-Andorno & Wild, 2003).

Seitdem hat sich die Situation nicht merklich gewandelt, Schwangere sind nach wie vor unterrepräsentiert in klinischen Studien. Das könnte unter anderem auch daran liegen, dass die Forschungsgemeinschaft hier geteilter Meinung ist, wie ein weiterer Beitrag im Deutschen Ärzteblatt aus dem folgenden Jahr aufzeigt:

„Der von Briggs et al. (3) und Biller-Andorno und Wild (1) benutzte Begriff der „informierten Zustimmung“ („informed consent“) der Schwangeren als Schlüssel zur Teilnahme an klinischen Studien muss kritisch hinterfragt werden. Dieses Kriterium ist ebenso problematisch wie die „Risiko-Nutzen-Abwägung“, weil selbst die beteiligten Fachkollegen mit der Interpretation experimenteller oder epidemiologischer Daten häufig überfordert sind. Der Schwangeren darf nicht die Verantwortung für ein Experiment übertragen werden, das sie nicht ausreichend beurteilen kann. […] Es besteht derzeit kein Grund, die ethischen Vorbehalte gegen eine „Arzneimittelforschung an Schwangeren“ zu revidieren – insbesondere deshalb nicht, weil die zur Verfügung stehenden Datenquellen nicht ausreichend über Wirksamkeit und Risiken von Arzneimitteln in der Schwangerschaft informieren könnten" (Schäfer et al., 2004).

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